SCID: Verbessertes Gentaxi entwickelt

10. Oktober 2014
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Forscher haben mit einem neuen sogenannten Gentaxi die Gentherapie einer seltenen Krankheit womöglich sicherer gemacht: Sie entwickelten ein verbessertes Gentaxi für die Therapie des X-chromosomalen schweren kombinierten Immundefekts (SCID-X1).

In einer multizentrischen Studie, die an Kliniken in Boston, London, Paris, Cincinnati und Los Angeles durchgeführt wurde, konnte die Wirksamkeit dieser neuen Gentherapie nun möglicherweise nachgewiesen werden.

Veränderte Vektorarchitektur

Der Gendefekt bei der SCID befindet sich unter anderem in den Knochenmarkstammzellen, somit können Patienten mit einer Knochenmarktransplantation behandelt werden. Dies setzt jedoch voraus, dass rechtzeitig ein passender Spender gefunden wird. Die von den Forschern der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) mitentwickelte Gentherapie stellt eine alternative Therapie für die Patienten dar, für den Fall, dass es keinen geeigneten Spender gibt.

Jedoch erkranken in einigen Fällen die Patienten als Nebenwirkung der Therapie an einer Leukämie. Die Ursache: Das bisher verwendete Gentaxi aktivierte unerwünscht benachbarte Gene, wie zum Beispiele Proto-Onkogene. „Im transatlantischen Gentherapiekonsortium entwickelten wir gemeinsam die Idee, ein verbessertes, sich selbst inaktivierendes (SIN) Gentaxi zu entwickeln. „Als Grundlage dient uns hierfür ein bereits etablierter Gammaretrovirus-Vektor, wie er zuvor verwendet wurde“, erklärt Prof. Dr. Axel Schambach vom MHH.

„Wir veränderten in unserer Arbeitsgruppe die Vektorarchitektur, entfernten die fehlregulierenden Bereiche und ergänzten einen zellulären, physiologischeren Promotor. Unser Ziel war es, ein Gentaxi herzustellen, dass das notwendige Protein in ausreichender Menge herstellt, um den Patienten zu behandeln, ohne dass benachbarte Gene aktiviert werden“ sagt Schambach zudem.

Retroviren als Gentaxi

Retroviren sind auf den Stoffwechsel des Wirts angewiesen. Um diesen nutzen zu können, müssen die Viren ihr Erbmaterial in den Zellkern einschleusen – dies macht sie zu sehr wirkungsvollen Transportvehikeln. Im Zellkern angekommen, bauen sie ihr Erbgut in das der Wirtszelle ein. Bevor die Forscher Retroviren als Vektor nutzen können, entfernen sie deshalb zuvor alle Virusgene. Sie nutzen den entstehenden Platz, um die gesunden Gene in Stammzellen des Patienten einzubringen.

In der multizentrischen Studie wurden neun an SCID-X1 erkrankte Kinder mit dieser Form der Gentherapie behandelt. Die meisten dieser Kinder sind heute geheilt. „Untersuchungen des Blutes ergaben, dass das neu entwickelte Gentaxi erheblich seltener als vorangegangene Vektorengenerationen unkontrolliertes Zellwachstum auslöst. Dies lässt hoffen, dass die Patienten auch in Zukunft keine Leukämien oder andere Nebenwirkungen entwickeln […]“, sagt Schambach.

Originalpublikation:

A Modified γ-Retrovirus Vector for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency
Axel Schambach et al.; The New England Journal of Medicine, doi: 10.1056/NEJMoa1404588; 2014

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