Sherpa-Gene: How to be höhentauglich

6. November 2014
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Tibet liegt etwa 4.000 Meter über dem Meeresspiegel. Während Touristen unter dem Sauerstoffmangel leiden, leben die Einheimischen ohne körperliche Beschwerden. Neue Genanalysen beweisen: Eine genetische Veränderung, die die Erythropoese beeinflusst, macht dies möglich.

Bereits im Jahr 2010 entdeckten chinesische Forscher mehrere Veränderungen in den Genen der Tibeter, die ein Leben in extremer Höhenlage begünstigen. Eine davon betraf EGLN1. Dieses Gen enthält den Bauplan für das Enzym Prolyl-Hydroxylase 2 (PHD2), welches bei normaler Sauerstoffversorgung die Transkriptionsfaktoren Hypoxia-inducible factors (HIFs) hydroxyliert, wodurch diese abgebaut werden. HIFs sind vor allem bei einer Unterversorgung der Zellen mit Sauerstoff wichtig. Dann nämlich reagiert PHD2 auf Grund des fehlenden Sauerstoffes nicht mehr mit den Transkriptionsfaktoren. Folglich werden HIFs nicht abgebaut und können verschiedene Signalwege aktivieren. Im Knochenmark vermitteln sie so vermehrt die Bildung und Entwicklung der sauerstofftransportierenden, roten Blutkörperchen, den Erythrozyten. Je mehr Erythrozyten jedoch produziert werden, umso viskoser wird das Blut. Ab einem gewissen Punkt führt dies zu einer Beeinträchtigung der Sauerstoffversorgung der Organe. Besonders betroffen von diesen Vorgängen sind Menschen aus niedrigeren Ebenen, die sich in extreme Höhenlagen begeben. Tibeter dagegen haben auch im Hochplateau keine erhöhte Erythrozyten-Konzentration. Welche Mutation der Grund hierfür ist und wie die Vorgänge innerhalb des Körpers beeinflusst werden, blieb jedoch unbekannt.

Neu entdeckte „missense“-Mutation immer im Doppelpack

Laut des Forscherteams um Josef Prchal soll die Ursache für diese unterschiedlich starke Erythrozyten-Produktion bei Sauerstoffmangel eine Punktmutation in dem Gen EGLN1 sein. Für ihre Untersuchungen werteten die Forscher Proben von 26 Tibeter, die in Virginia und Utah lebten, sowie insgesamt 121 Asiaten und Europäer aus. Bei der Auswahl der Teilnehmer blieben jedoch der Grad der Vermischung von Tibeter mit Nicht-Tibeter sowie die Bevölkerungsstruktur unberücksichtigt. Prchal und sein Team entdeckten, dass zwei Erbgutbausteine der EGLN1-Gene aus der tibetanischen Gruppe verändert waren. So befand sich bei dem Nukleotid 380 anstelle der Nukleinbase Guanin ein Cystein. Diese Genmutation mit dem Namen c.380G>C ist jedoch bereits bekannt. Das Forscherteam wies sie bei allen US-Tibeter sowie bei jedem fünften Nicht-Tibeter nach.

Die zweite Punktmutation betraf das Nukleotid 12. Das Cystein war hier durch ein Guanin ersetzt worden (c.12C>G). Rund 88 Prozent der untersuchten 91 US- und Hochland-Tibeter, aber nur 0,8 Prozent der 242 Nicht-Tibeter waren Träger dieser Genvariante. Der ausgetauschte Erbgutbaustein sorgt dafür, dass eine andere Aminosäure in PHD2 eingebaut wird. So entsteht ein chemisch leicht verändertes Enzym, das bei Sauerstoffmangel indirekt eine Überproduktion von Erythrozyten verhindern soll („missense“-Mutation). Interessant ist, dass die Punktmutation c.12C>G immer zusammen mit der bereits bekannten c.380G>C vorkommt. Als Begründung geben die Forscher an, dass auf dem Chromosom zuerst die Nukleinbasen an Position 380 ausgetauscht worden sind, diese also älter ist. Anschließend, vor etwa 8.000 Jahren, soll dann die zweite „missense“-Mutation c.12C>G auf dem gleichen Chromosom entstanden sein.

Eine Nukleinbase macht den Unterschied

Als Nächstes untersuchten die Forscher, wie die doppelte Mutation des EGLN1 die Erythrozyten-Bildung und -Entwicklung im Vergleich zu dem unveränderten und dem einfach mutierten Gen beeinflusst. Da EGLN1 den Bauplan für PHD2 enthält, entstehen entsprechend keiner, einer oder einer zweifach vorhandenen „missense“-Mutation auf EGLN1 PHD2-Proteine mit keiner, einer oder zwei veränderten Aminosäuren. Es zeigte sich, dass das PHD2 mit zwei ausgetauschten Aminosäuren besser an Sauerstoffmoleküle bindet als das nicht veränderte PHD2 oder auch die PHD2-Varianten, bei denen nur eine Aminosäure ausgetauscht worden war. Diese höhere Affinität führt vermutlich zu einer höheren Hydroxylierungsrate der Transkriptionsfaktoren HIFs unter Sauerstoffmangel, wodurch diese verstärkt abgebaut werden. Denn wie die Forscher in einem weiteren Versuch zeigen konnten, wiesen Zellen, die das doppelt veränderte EGLN1 exprimierten, unter Sauerstoffmangel weniger HIFs auf als Zellen mit ursprünglichen Gen.

Zu guter Letzt untersuchten die Forscher das Blut von drei Tibetern sowie von zehn Nicht-Tibetern. Dabei zeigte sich, dass sich die Erythrozyten-Vorläufer, die Spendern mit der Doppelmutation am Gen EGLN1 entstammten, bei Sauerstoffmangel wesentlich langsamer vermehrten als die Zellen der Leute, die Träger des ursprünglichen Gens waren. Bei absolutem Sauerstoffmangel wurde deren Wachstum sogar komplett gestoppt.

Verwendung in der Medizin?

So interessant diese Erkenntnisse auch sind, muss man doch Folgendes bedenken: In den 21.000 Jahren, seitdem sich die Tibeter auf dem Hochplateau niedergelassen haben, passte sich der Körper nicht nur mit einer einzelnen Mutation an diese extremen Umweltbedingungen an. Vielmehr entwickelte sich eine Vielzahl von Genveränderungen. Allein das Zusammenwirken ermöglicht ein optimales Überleben bei extrem niedrigem Sauerstoffgehalt. Dennoch könnten die Erkenntnisse der Forscher um Prchal neue Möglichkeiten in der Medizin eröffnen. Denkbar wäre ein Einsatz bei der Behandlung von Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die häufig mit einem Sauerstoffmangel einhergehen, oder von Leuten, die unter einer schweren Form der Höhenkrankheit leiden. Doch das ist Zukunftsmusik. Bis es so weit ist, müssen noch eine Reihe weiterer Studien folgen.

42 Wertungen (4.5 ø)

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6 Kommentare:

Nichtarzt
Nichtarzt

Wir waren beschwerdefrei in den Anden bis auf 5000 Meter Höhe unterwegs. Dabei haben wir täglich Cocatee getrunken und Cocablätter gekaut.

#6 |
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Gast
Gast

Offenbar muss heute jede Arbeit immer mit einer Therapieoption beendet werden.
Davon ist hier wirklich keine Spur!

#5 |
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Dr. Christof Völker
Dr. Christof Völker

Ich darf Dr. rer.nat. habil Schliemann korrigieren:

Korrekt muß es Cytosin heißen, weil nur die Base getauscht wurde, Cytidin bezeichnet das Nukleosid (Zucker + Base)!

#4 |
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Das wäre doch in der Sportmedizin auch ein interessanter Ansatzpunkt, Leistung zu steigern?

#3 |
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Mitarbeiter Industrie

Hallo
Die Fragen in Bezug auf einen ehemaligen Sherpa der jetzt in Deutschland lebt, bleibt: Wie ist das denn mit dem mutierten Gen, wenn vor einigen 100 Jahren aus seiner Familie der letzte in Tibet lebte?
Und wie kommt es, dass der Sherpa aus Deutschland, wenn er in Nepal ist, mit den gleichen Höhenproblemen in relativ niedrigen Höhen (ca. 3000 m) genau die gleichen Anzeichen der Akklimatisationszeit hat wie z. B. ein Europäer?

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Dr. rer. nat. habil. Willibald Schliemann
Dr. rer. nat. habil. Willibald Schliemann

Cystein sollte Cytidin heißen!

#1 |
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