Immunoproteasom: Zielgenaue Hemmung

30. September 2014
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Forscher haben einen Wirkstoff entwickelt, welcher die Funktion des Immunoproteasoms gezielt hemmen kann. Dadurch wurde möglicherweise die Basis für eine Weiterentwicklung bisheriger Wirkstoffe gegen Autoimmunerkrankungen geschaffen.

Multiple Sklerose, Diabetes Typ I und Lupus haben eines gemeinsam: Es handelt sich um Autoimmunerkrankungen, bei denen die Abwehrzellen nicht mehr zwischen Freund und Feind unterscheiden können und körpereigenes Gewebe angreifen. Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Immunoproteasom, das dem Abwehrsystem Informationen über die Vorgänge in der Zelle liefert. Chemiker haben nun einen Weg entdeckt, dessen Funktion mithilfe eines neuartigen Mechanismus zu hemmen und legen damit die Grundlage für die mögliche Optimierung bestehender Wirkstoffe.

Die Bedeutung des Immunoproteasoms

Um zu erfahren, was in einer Zelle vor sich geht, benötigt das Immunsystem Informationen über Fremdkörper, wie Bakterien und Viren. Diese Aufgabe übernimmt das sogenannte Immunoproteasom. Es handelt sich dabei um einen zylinderförmigen Proteinkomplex, der Eiweißstrukturen des Eindringlings in Bruchstücke zerlegt und diese dem Abwehrsystem zur Verfügung stellt.

„Bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Diabetes Typ I und Multipler Sklerose oder schweren Entzündungen ist oftmals eine deutlich erhöhte Konzentration des Immunoproteasoms in der Zelle messbar“, erklärt Prof. Dr. Michael Groll vom Lehrstuhl für Biochemie der Technischen Universität München (TUM). „Eine Inaktivierung dieser Abbaumaschinerie unterdrückt die Neubildung von Immunbotenstoffen, was wiederum eine übermäßige Immunreaktion verhindert.“

Feine, aber wesentliche Unterschiede

Bereits seit Längerem sind Wissenschaftler auf der Suche nach neuen Wirkstoffen, die das Immunoproteasom gezielt hemmen, ohne das ebenfalls in der Zelle vorkommende, sogenannte konstitutive Proteasom zu beeinträchtigen. Dieses baut gezielt fehlerhafte oder nicht mehr benötigte Eiweiße ab und übernimmt damit das zelluläre Recycling. Werden sowohl das konstitutive Proteasom als auch das Immunoproteasom gehemmt, führt dies zum Tod der Zelle.

Eine Voraussetzung für das Design eines spezifischen Wirkstoffs schuf die Forschergruppe um Groll Anfang 2012: Sie entschlüsselte die Kristallstruktur des Immunoproteasoms. So war es möglich, die feinen, aber wesentlichen Unterschiede zwischen den nahezu identisch aufgebauten Strukturen zu erkennen.

Besonderer Wirkmechanismus

Der potenzielle Wirkstoff, den die Wissenschaftler nun entwickelten, basiert auf dem Epoxyketon ONX 0914, einem Immunoproteasom-Hemmer, der bereits klinisch getestet wurde. Die Forscher ersetzten das Epoxyketon durch eine Sulfonylfluorid-Gruppe und veränderten deren Positionierung am Inhibitor. Als Ergebnis erhielten sie eine neue Verbindung, die speziell das Immunoproteasom hemmt und auf das konstitutive Proteasom kaum Einfluss hat.

Die Besonderheit des entdeckten Mechanismus erklärt Erstautor Christian Dubiella: „Normalerweise verstopfen Inhibitoren das aktive Zentrum des Enzyms und legen somit dessen Funktion lahm. Die von uns synthetisierte Substanz jedoch bindet an ihr Ziel, veranlasst das aktive Zentrum, sich selbst zu zerstören, und spaltet sich nach verrichteter Arbeit wieder ab.“ Vor allem Einblicke in den atomaren Mechanismus, welcher mittels Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt wurde, ermöglicht die maßgeschneiderte Entwicklung von neuen Immunoproteasom-Inhibitoren. Damit könnte der Weg für eine zukünftige Generation an Wirkstoffen offen stehen.

Originalpublikation:

Selective Inhibition of the Immunoproteasome by Ligand-Induced Crosslinking of the Active Site
Christian Dubiella et al.; Angewandte Chemie, doi: 10.1002/anie.201406964; 2014

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1 Kommentar:

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Das scheint mir ein vielversprechender neuer Ansatz zu sein. Ich bin gespannt, was dabei herauskommt, falls etwas herauskommt.

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