Ödembildung: Hemmstoff entdeckt

11. April 2013
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Forscher haben eine Substanz entdeckt, die die Wassereinlagerung in Körpergewebe und damit die Bildung von Ödemen verhindern kann. Die Ergebnisse könnten für die Behandlung exzessiver Wassereinlagerungen bei Patienten mit Herzschwäche von Bedeutung sein.

Täglich fließen durch die Nieren rund 1.500 Liter Blut. Daraus filtern die Nieren zunächst 180 Liter Primärharn, den sie auf zwei Liter konzentrieren und dann ausscheiden. Das geschieht wesentlich dadurch, dass das Gehirn das Hormon AVP (Arginin-Vasopressin) ausschüttet. Dieses Hormon gibt den Startschuss für eine mehrere Schritte umfassende Signalkaskade in der Niere, die auf Wasserkanäle (Aquaporine) und vor allem auf das Aquaporin-2 einwirkt. “Die Wasserkanäle, insbesondere Aquaporin-2, und ihre Verlagerung, spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Wasserhaushalts“, erklärt Dr. Enno Klußmann, einer der Leiter der MDC-Forschungsgruppe.

AVP, das zum Beispiel bei Durst im Gehirn aktiviert wird, veranlasst, dass Aquaporin-2 in den Hauptzellen der Sammelrohre der Niere aus dem Zellinneren in die Plasmamembran wandert. Das an der Membran vorbeifließende Wasser aus dem Primärharn können die Nierenzellen über Aquaporin-2 dann herausfiltern, so Dr. Klußmann weiter: “Damit die Nierenzelle nicht platzt und der Körper nicht austrocknet, wird das Wasser über eine andere Gruppe von Wasserkanälen, die Aquaporine 3 und 4, in das Blut und das Körpergewebe zurück geleitet. Diese Wasserkanäle sitzen im Gegensatz zu Aquaporin-2 ständig in der Plasmamembran der Nierenhauptzellen, und dort auch an einer anderen Stelle”. Ist der Durst gelöscht, vermindert sich das Hormon AVP und Aquaporin-2 geht zurück in das Innere der Nierenzelle, solange, bis es wieder benötigt wird.

Ist der AVP-Spiegel jedoch zu hoch, wie das zum Beispiel bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Fall ist, befindet sich Aquaporin-2 dauerhaft in der Plasmamembran der Nierenhauptzelle und leitet das Wasser ohne Unterlass aus dem Primärharn in die Nierenhauptzellen des Sammelrohrs. Diese Zellen führen das überschüssige Wasser in das Körpergewebe ab. “Dieser Prozess trägt zur Bildung von Ödemen bei”, erläutert Dr. Klußmann.

Graphik einer Nierenzelle mit Wasserkanälen (Aquaporin-2, AQP2) in der Zelle (linke Abbildung) und mit Aquaporin-2 in der Plasmamembran (rechte Abbildung, oben). Die Wasserkanäle werden zum Beispiel bei Durst durch das Hormon AVP über eine Signalkaskade aus dem Zellinneren in die Plasmamembran verlagert. Überschüssiges Wasser leitet die Zelle über andere Wasserkanäle (AQP3 und 4, Abbildung rechts, rechte Seite der Zelle) in den Blutkreislauf und das Gewebe ab. (Graphik: Enno Klußmann/ Copyright: MDC)

Entdeckt, wie Wanderung der Wasserkanäle gehemmt werden kann

Wie lässt sich verhindern, dass sich Aquaporin-2 dauerhaft in der Plasmamembran ansiedelt und damit Krankheiten auslöst bzw. verstärkt? Den Forschern gelang es, mit einem neuen Forschungsansatz einen Hemmstoff zu finden, der die Verlagerung des Wasserkanals Aquaporin-2 in die Zellmembran verhindert. Zugleich entdeckten sie einen neuen Regulierungsmechanismus des Wasserhaushalts auf molekularer Ebene.

Die Forscher hatten “small molecules” eingesetzt, niedermolekulare Wirkstoffe, die auf Grund dessen, dass sie sehr klein sind, gut in Zellen eindringen. Auf Nierenzellen testeten sie 17.700 solcher Substanzen und filterten dabei letztlich eine Substanz heraus, die die Wanderung von Aquaporin-2 in die Plasmamembran der Nierenzellen blockiert. Die Substanz (4-Acetyldiphyllin) unterbindet einen wichtigen biologischen Regulierungs- und Aktivierungsschritt, die Phosphorylierung. Das heißt, ein von einem Signalmolekül (cAMP) in der Signalkette aktiviertes Protein (Proteinkinase A) kann an das Aquaporin-2 keine Phosphatgruppe mehr anhängen, mit dem Resultat, dass die Wasserkanäle nicht mehr in die Plasmamembran wandern können.

Nierenhauptzellen mit Aquaporin-2 (blau) im Zellinneren (Bild 1) und in den Plasmamembranen (Umrandung; Bild 2). Die von der MDC-Forschungsgruppe entdeckte Substanz (4-Acetyldiphyllin; Bild 3), verhindert, dass sich Aquaporin-2 in die Zellmembran verlagert. Zellkerne sind in grün dargestellt. (Immunfluoreszenzmikrospie: Jana Bogum, Kerstin Zühlke, Burkhard Wiesner, Jenny Eichhorst/ Copyright: MDC/FMP)

Vielseitige Forschungsergebnisse

Die neuen Forschungsergebnisse könnten nicht nur für die Behandlung von Ödemen interessant sein, sondern auch für die Therapie von Depressionen. Hier ist der Medizin aber daran gelegen, das Aquaporin-2 in die Plasmamembran der Nierenhauptzelle zu bekommen, denn das in der Therapie häufig verwendete Lithium verhindert, dass Aquaporin-2 in die Plasmamembran gelangt und verursacht dadurch Diabetes insipidus (Wasserruhr).

Wird AVP im Gehirn nicht freigesetzt, oder ist der Rezeptor für AVP in der Nierenzelle defekt, entsteht, wie Prof. Rosenthal vor einigen Jahren entdeckte, ebenfalls Diabetes insipidus. Die Betroffenen scheiden bis zu 20 Liter Harn jeden Tag aus. Einen ähnlichen, aber nicht ganz so drastischen Effekt verursacht Alkohol. Wer viel Bier trinkt, muss ständig auf die Toilette. Der Grund – Alkohol verhindert, dass das Gehirn das Hormon AVP ausschüttet und Aquaporin-2 in die Plasmamembran wandert.

Originalpublikation:
Small molecule screening to reveal mechanisms underlying aquaporin-2 trafficking
Enno Klußmann et al.; JASN, doi: 10.1681/ASN.2012030295; 2013

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4 Kommentare:

Dr. med. Karl Michael Bartelt
Dr. med. Karl Michael Bartelt

In der Vor-Diuretika-Ära wurden hydropische Herzinsuffiziente ins Bett gelegt und einem moderaten Dursten unterzogen. Da ward den unter der Herrschaft des erhöhten antidiuretischen Hormons (AVP) in den Membranen der Hauptzellen festgenagelten Aquaporinen das Substrat (Wasser) entzogen und die Ödeme schwanden.
Und der im Namen ähnlich klingende Phosphodietersehemmer Theophyllin, ein Phosphorylase- bzw. cAMP-Agonist war ein bewährtes Mittel zum Starten der -AVP-blockierten- Diurese. Moderates Dursten unter angemessener Thromboseprophylaxe bleibt immer noch eine einfache und wirksame Option. Zu guterletzt: Gibt es heute überhaupt noch Herzinsuffizienzpatienten mit großen Ödemen? Ich kenne keine (mehr).

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Physiotherapeut Michael Schmidt
Physiotherapeut Michael Schmidt

Ok, aber für Sekundärschäden am Lymphgefäßsystem wohl leider unwirksam! Sonst positiv!

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Dr. med. Ludwig Kuckuck
Dr. med. Ludwig Kuckuck

Wann ist das Medikament außerhalb von Studien erhältlich? Wann und wo innerhalb von Studien?

#2 |
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Edmund Butz
Edmund Butz

Der Artikel reißt eine interessante Frage an; es wäre toll, hierzu noch mehr zu lesen.
Gruß
Edmund Butz

#1 |
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