Chronobiologie: Wie Stress die innere Uhr stört

17. September 2014
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Zwei Phänomene takten im Wesentlichen das Leben sämtlicher Organismen: Der ewige Tag-Nacht-Rhythmus und das Auftreten plötzlicher Ereignisse. Um darauf reagieren zu können, haben Lebewesen spezielle Mechanismen entwickelt – mit einer überraschenden Gemeinsamkeit.

Der unablässige 24-Stunden-Takt von Tag und Nacht und das unvorhersehbare Auftreten plötzlicher Ereignisse: Zwischen diesen beiden Polen spielt sich das Leben so gut wie aller Organismen auf der Erde ab – angefangen beim Einzeller bis zum Menschen. Beide erfordern ganz unterschiedliche Antworten. Dementsprechend unterschiedliche Reaktionsmuster mit den dazugehörigen genetischen Grundlagen haben sich im Laufe der Evolution dafür entwickelt. So bereiten auf der einen Seite sogenannte „innere Uhren“ den Organismus auf die regelmäßig wiederkehrenden Erfordernisse des Alltags vor. Auf der anderen Seite springt ein Stress-System immer dann an, wenn eine schnelle Reaktion auf ein unerwartetes Ereignis erforderlich ist.

Starker Stress stört den Tag-Nacht-Rhythmus

Trotz dieser Unterschiede: Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass diese Systeme auch Gemeinsamkeiten besitzen, die sie miteinander verbinden. Viele Menschen können das vermutlich aus eigener Erfahrung bestätigen. Zu unterschiedlichen Tageszeiten reagieren sie ganz unterschiedlich auf Stress. Andererseits bringt starker Stress ihren Tag-Nacht-Rhythmus durcheinander und stört so den Schlaf.

Die molekularen und zellulären Grundlagen dieser Gemeinsamkeiten waren bislang im Detail unbekannt. Jetzt ist es Wissenschaftlern der Universität Würzburg gelungen, eines der verbindenden Elemente zu identifizieren. Die Chronobiologin Charlotte Helfrich-Förster und ihr Team konnten nachweisen, dass ein spezielles Enzym, die Mitogen-aktivierte Proteinkinase p38, in beiden Signalwegen eine wichtige Rolle spielt. In der Fachzeitschrift PLOS Genetics stellen die Wissenschaftler ihre Arbeit vor.

Eine Spezialistin für Chronobiologie

„Schon seit Längerem ist bekannt, dass p38 eine wichtige Komponente der Immun- und Stress-Signalwege ist. Wir konnten jetzt erstmals zeigen, dass das Enzym außerdem Bestandteil der zentralen inneren Uhr ist und dort wichtige Funktionen übernimmt“, erklärt Charlotte Helfrich-Förster das Ergebnis ihrer Studie. Die Professorin hat an der Universität Würzburg den Lehrstuhl für Neurobiologie und Genetik inne. Chronobiologie, also die zeitliche Organisation aller Lebewesen, ist ihr Spezialgebiet. Sie ist außerdem Sprecherin des Sonderforschungsbereichs „Insect timing: mechanisms, plasticity and interactions“, der Anfang 2013 seine Arbeit aufgenommen hat. Auch er geht der Frage nach, wie die inneren Uhren im Tierreich funktionieren.

Die Würzburger Biologen haben am Beispiel der Taufliege Drosophila melanogaster die Rolle von p38 untersucht. Das Insekt bietet sich dafür an, weil viele seiner Gehirn- und Nervenfunktionen denen des Menschen sehr ähnlich sind – und das, obwohl es mit rund 80.000 Nervenzellen deutlich weniger besitzt als der Mensch, der über circa 100 Milliarden verfügt. Außerdem lässt sich Drosophila vergleichsweise einfach genetisch manipulieren – so können die Forscher zum Beispiel gezielt einzelne Proteine lahmlegen und dann untersuchen, welche Folgen das hat.

Forschung an der inneren Uhr der Taufliege

Diesen Weg haben Charlotte Helfrich-Förster und ihr Team auch für die jetzige Studie eingeschlagen. In einem ersten Schritt haben sie allerdings zunächst mit immunhistochemischen Methoden untersucht, ob das Enzym überhaupt im System der inneren Uhren der Taufliege vorliegt. Dieses setzt sich aus annähernd 150 „Uhren-Neuronen“ im Gehirn der Fliege zusammen, die sich in neun Untergruppen bündeln. Es zeigte sich, dass die beiden bekannten Varianten von p38 zwar nicht in allen, aber doch in einigen dieser Nervenzellen aktiv sind.

Im nächsten Schritt haben die Forscher diese beiden p38-Varianten in unterschiedlicher Kombination abgeschaltet oder überexprimiert – also ihre Konzentration über das normale Maß hinaus erhöht – und untersucht, welche Auswirkungen dies auf das Verhalten der Fliegen hatte. Die Ergebnisse waren teilweise wie erwartet; in manchen Fällen zeigten sich allerdings überraschende Befunde.

Was das Enzym in den Zellen der inneren Uhr bewirkt

Womit die Forscher nicht gerechnet hatten: „p38 ist in den Zellen der Taufliege besonders aktiv, wenn es dunkel ist. Im Hellen ist es inaktiv“, sagt Charlotte Helfrich-Förster. Zwar sind die für die Bildung der Enzyme verantwortlichen Gene den ganzen Tag über am Arbeiten; die Enzymaktivierung unterliegt jedoch einem zeitlichen Rhythmus. Und Licht kann den Aktivierungsprozess gänzlich stoppen.

p38 nimmt auch Einfluss auf die abendlichen Aktivitäten der Fliege und auf ihren 24-Stunden-Rhythmus. Verringerten die Wissenschaftler die p38-Aktivität in speziellen Uhren-Neuronen, verschoben die Fliegen ihr Aktiv-Sein am Abend nach hinten; ihr 24-Stunden-Rhythmus verlängerte sich deutlich auf mehr als 25 Stunden. Das gleiche Ergebnis zeigte sich, nachdem die Forscher die Konzentration von p38 erhöht hatten – ebenfalls eine Überraschung, da eigentlich das Gegenteil zu erwarten gewesen wäre. „Vermutlich gibt es einen optimalen Level dieser p38-Variante und jegliche Abweichung, egal in welcher Richtung, hat den gleichen Effekt“, erklärt Charlotte Helfrich-Förster den Befund.

Die Verbindung von Stress-System und innerer Uhr

„Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Mitogen-aktivierte Proteinkinase p38 eine wichtige Komponente der inneren Uhr von Drosophila ist“, fassen die Wissenschaftler die Ergebnisse ihrer Arbeit zusammen.

In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Thomas Raabe, Professor für Molekulare Genetik am Lehrstuhl für Medizinische Strahlenkunde und Zellforschung der Uni Würzburg, die auch im Sonderforschungsbereich „Insect Timing“ mitwirkt, konnten die Wissenschaftler sogar zeigen, dass p38 das Uhren-Protein Period reguliert und somit die Geschwindigkeit der regelmäßigen molekularen Veränderungen direkt beeinflusst.

„Dies kann erklären, warum die Fliegen ihre Aktivität nach hinten verschieben und sich ihr Rhythmus auf 25 Stunden verlängert, wenn p38 manipuliert wird“, so die Forscher.

 Und da Stress ebenso zur Aktivierung von p38 führt, könne er auf diese Weise auch die innere Uhr verstellen. Die MAP-Kinase p38 verbindet also das Stress-System mit der inneren Uhr.

Originalpublikation:

The MAP Kinase p38 Is Part of Drosophila melanogaster’s Circadian Clock.
Charlotte Helfrich-Förster et al.; PLOS Genetics, doi: 10.1371/journal.pgen.1004565; 2014

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Medizin, Neurologie

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