FALDH-Mutation: Türsteher blockiert Fetteingang

17. September 2014
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Das Sjögren Larsson Syndrom (SLS) ist eine seltene Krankheit, der eine Störung im Bereich des Fettstoffwechsels zugrunde liegt. Eine aktuelle Studie brachte nun neues Licht in die Funktionsweise des krankheitsspezifischen Fettstoffwechselenzyms FALDH.

Ist die Aktivität des Enzyms Fettaldehyd-Dehydrogenase (FALDH) durch genetische Veränderungen unterdrückt, wird das Sjögren Larsson Syndrom ausgelöst. Die im Jahr 1957 erstmals entdeckte, rezessiv vererbte Krankheit zeigt sich klinisch durch eine fortschreitende spastische Lähmung der Extremitäten, Fischschuppenflechte der Haut (Ichthyose), starke Entwicklungsstörungen sowie glitzernde Einlagerungen in der Retina. Erste Symptome entwickeln sich pränatal und im Neugeborenen. Die Ursache der Krankheit, die mit einer Häufigkeit von bis zu 8 in 100.000 auftritt, kann bislang nicht behandelt werden.

Funktionsweise von FALDH aufgeklärt

Dr. Markus A. Keller aus dem Team um ao. Univ.-Prof. Mag. Dr. Ernst Werner am Innsbrucker Biozentrum ist es in Zusammenarbeit mit Kollegen der Universität Innsbruck, dem Europäischen Molekularbiologie Labor Grenoble und der University of Cambridge nun gelungen, neue detaillierte Einblicke in das enzymatische Verhalten der FALDH aufzudecken. „Durch Mutationsstudien konnten wir zeigen, dass beim Sjögren Larsson Syndrom eine wichtige Türsteherfunktion gestört sein kann. Die FALDH verfügt über eine überraschende strukturellen Besonderheit: einen zusätzlichen Teil, welcher den Eingang zum Enzyminneren verdeckt. Dieser Teil der FALDH funktioniert wie ein Türsteher. Er entscheidet, wer rein darf und wer nicht, und bevorzugt langkettige Fettaldehyde“, so Erstautor Keller. Die Beschreibung dieser neuen Wirkungsweise der FALDH gelang mit Hilfe spezieller Methoden, wie Kernspinresonanz-Spektroskopie und Massenspektrometrie, die Aufklärung der räumlichen Anordnung mit Röntgenstrukturanalyse und baut auf vorangegangene Untersuchungen von Dr. Keller auf.

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Anhand der strukturellen Darstellung des Enzyms FADH lassen sich auch jene Orte aufzeigen, an denen Mutationen bzw. Aminosäureaustausch statfinden, welche zum Sjögren Larsson Syndrom führen. © MUI

Forschung nach FADH Stabilisatoren

In weiterführenden Arbeiten an der Sektion für Biologische Chemie des Biozentrums soll nun versucht werden, die strukturelle Basis der Wirkung von Stabilisatoren der FALDH zu verstehen und damit ursächlichen Therapieoptionen einen Schritt näher zu kommen. Zur Entwicklung innovativer Therapien des Syndroms hat Dr. Keller in einem früheren Forschungsaufenthalt an der Universität Bergen in Norwegen bereits Wirkstoffe identifiziert, die die FALDH-Struktur stabilisieren können. Markus A. Keller lieferte schon in der Vergangenheit wichtige Beiträge zum Abbau toxischer Fettaldehyde zu Fettsäuren durch das Enzym FALDH. So konnte er bereits in seiner Dissertation nachweisen, dass im Rahmen von SLS nicht Fettaldehyde sondern Fettalkohole angereichert werden, die für die Zellen noch toxischer als die Fettaldehyde sind.

Originalpublikation:

A gatekeeper helix determines the substrate specificity of Sjögren–Larsson Syndrome enzyme ​fatty aldehyde dehydrogenase
Keller MA et al. ; Nat Commun. , doi:10.1038/ncomms5439, 2014

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1 Kommentar:

Meines ,alten Wissens werden ja Alkohole zu zu Aldehyden (über die ADH) abgebaut, die bisher jedenfalls als toxischer als die abgebauten Alkohole ,angesehen wurden!?

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