Herzfibrose: Das ist ja die Härte

10. Mai 2012
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Bei einer Reihe von Herzerkrankungen kommt es oft zu einem bindegewebigen Umbau des Herzmuskels, auch Herzfibrose genannt. Doch wusste man bis vor kurzem nicht, welche Zellen für die vermehrte Produktion des Bindegewebsproteins Kollagen verantwortlich sind.

In einer, in der renommierten Fachzeitschrift JACC (Journal of American College of Cardiology) veröffentlichten, Studie konnten Grazer Forscher nun zeigen, dass herzeigene Zellen und nicht über das Blut eingewanderte Zellen die Quelle der Bindegewebsvermehrung sind. Die Klärung dieser Frage ist eine der Voraussetzungen für die Entwicklung effektiver therapeutischer Strategien.

Woher stammen die Bindegewebszellen?

Hoher Blutdruck, Durchblutungsstörungen und Entzündungen des Herzens sowie Abstoßreaktionen nach einer Herztransplantation haben eines gemeinsam: Durch chemische oder mechanische schädigende Reize wird bei diesen Erkrankungen vermehrt Bindegewebe zwischen den Muskelzellen abgelagert beziehungsweise erfolgt ein Umbau des vorhandenen Bindegewebegerüstes. Die Folgen dieser Herzfibrose sind fatal: Das Herz wird in seinen biomechanischen Eigenschaften steifer, die Pumpfunktion schlechter und die Gefahr von Rhythmusstörungen steigt. Weltweit suchen daher Wissenschaftler nach Wegen, wie die Fibroisierung des Herzens vermindert werden kann. Eine der Fragen, die es zu klären gilt, ist, woher die Bindegewebszellen kommen. Einerseits könnte es sich um undifferenzierte Stammzellen handeln, die aus dem Knochenmark oder anderen extrakardialen Geweben stammen, im Blut zirkulieren und sich in geschädigtem Gewebe aufgrund bestimmter chemischer Lockstoffe in bindegewebsproduzierende Fibroblasten umwandeln. Für eine solche Einwanderung sprechen manche tierexperimentelle Daten. Andere Modelle bevorzugen die Hypothese, dass die Fibroblasten ihren Ursprung im Herzen selbst haben. Dabei könnte es sich entweder um ruhende Fibroblasten handeln, die aus der Embryonalzeit abstammen, oder um Zellen, welche die Herzgefäße auskleiden (so genannte Endothelzellen) und sich im Rahmen eines komplizierten Prozesses in Bindegewebszellen umwandeln.

Neuer raffinierter Versuchsansatz

Um dieses Rätsel zu lösen, wählten die Forscher der Medizinischen Universitätsklinik und des Instituts für Pathologie der Medizinischen Universität Graz folgenden Versuchsansatz: „Wir untersuchten Gewebeproben von männlichen Transplantationspatienten, die das Herz einer Frau erhalten hatten“, berichten Mag. rer. Nat. Dr. med.univ. Martin Pichler, Klinische Abteilung für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin der MedUni Graz und Univ.-Prof. Dr. Gerald Höfler, Institut für Pathologie der MedUni Graz. Da nur Männer ein Y-Chromosom besitzen, konnte lichtmikroskopisch unterschieden werden, ob eine untersuchte Zelle vom Spender oder vom Empfänger stammte. Die Auswertung ergab ein eindeutiges Bild: Anders als in manchen Tiermodellen waren bei den Transplantationspatienten weniger als 0,5 Prozent der Zellen in den untersuchten Proben Y-Chromosom positiv. Mit anderen Worten: Es waren nur wenige Zellen des Empfängers in das weibliche Herz eingewandert. Unter diesen fanden sich spindelförmige Zellen, wie sie für Fibroblasten charakteristisch sind, aber auch beispielsweise Endothelzellen. „Da nicht nur Fibroblasten, sondern auch andere Zellen eine spindelförmige Morphologie aufweisen können, haben wir Zellen mit dieser Form noch weiter charakterisiert“, erzählt Pichler, Erstautor der Studie. Dabei zeigte sich, dass es sich bei den spindelförmigen Y-Chromosom-positiven Zellen überwiegend nicht um Fibroblasten handelte, sondern vor allem um Makrophagen, die im Rahmen von Entzündungsvorgängen als Fresszellen ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems sind.

Entwicklung eines genetischen Modells

Um den tatsächlichen Beitrag eingewanderter Zellen zur Bindegewebsproduktion im Herzen exakt bestimmen zu können, entwickelten die beiden Grazer Forscher zusätzlich ein genetisches Modell, mit dessen Hilfe ein sehr bedeutendes Bindegewebsprotein quantifiziert werden konnte. Die Methode beruht auf Genpolymorphismen, also individuellen Variationen der DNA, die es ermöglichen, dass Kollagen dem Spender oder Empfänger zuzuordnen. Da die Forscher solche Polymorphismen auswählten, welche sich auch als eine Art Marker in der Kollagen mRNA nachweisen lassen, konnte eine funktionelle Quantifizierung des Ursprungs des Kollagens stattfinden. Das Ergebnis war eindeutig und stimmte mit den Resultaten der morphologischen Analyse überein: In keiner einzigen Gewebeprobe konnte ein Hinweis gefunden werden, dass Kollagen von eingewanderten Zellen in relevanten Mengen produziert worden war. „Unsere Daten zeigen, dass die Herzfibrose bei chronischen Abstoßreaktionen in transplantierten menschlichen Herzen ganz überwiegend von herzeigenen Fibroblasten verursacht wird“, fasst Dr. Pichler die Ergebnisse zusammen.
Auch wenn diese Ergebnisse nicht eins zu eins auf andere Erkrankungen, die zu einer Herzfibrose führen, umgelegt werden können, wäre es durchaus denkbar, dass auch unter anderen Bedingungen herzeigene Zellen für die vermehrte Bindegewebsablagerung verantwortlich sind. Sollte sich dies in weiteren Studien bestätigen, hätte das auch therapeutische Folgenerungen: Die Umwandlung von ruhenden Fibroblasten oder Endothelzellen in bindegewebsproduzierende Fibroblasten wird durch verschiedene Signale hervorgerufen, die man zum Teil schon zu kennen glaubt. Ein vielversprechender Ansatz wäre es, diese Signalwege zu blockieren. Erste klinische Versuche, hier einzugreifen, sind bereits in kleineren Serien weltweit im Laufen.

Die Grazer Forscher wollen sich in der Folge mit folgender konkreter Frage beschäftigen: „Handelt es sich um sessile intrakardiale Zellen oder Zellen, die sich über das Endothel in Fibroblasten umwandeln (EMT: Endotheliale-mesenchymale-Transition)?“ Weiters gelte es auch die Signale, die zur Umwandlung bzw. Proliferation dieser Zellen führen zu identifizieren, um gezielt therapeutisch dagegen vorgehen zu können.

68 Wertungen (4.54 ø)
Kardiologie, Medizin

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3 Kommentare:

Wie gestaltet sich die Diagnose Herzfibrose und welchen Grad hat diese erreicht.

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Dr. med. univ. Goran samardzic
Dr. med. univ. Goran samardzic

Welche Erkrankungen sind es überhaupt, und mit welcher Häufigkeit?

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Professor Wolfram Dr. Trowitzsch-Kienast
Professor Wolfram Dr. Trowitzsch-Kienast

Weshalb sollte die Fibrose anders als bei der Leberfibrose ablaufen. Dort werden vor allem aus den Sternzellen oder Fibroblasten mithilfe des transforming growth factors ß (TGF-ß) Myofibroblasten, die nur noch eines zum Ziel haben: die Produktion von Kollagen. Hier noch unterstützt durch Herunterregulierung der Kollagen-abbauenden Enzyme, den Kollagenasen, und durch gleichzeitige Hochregulierung der sogenannten TIMPS (tissue inhibitor of matrix metalloproteasen). Mit (+)-Episesamin haben wir kürzlich einen Naturstoff beschrieben, der offenbar in der Lage ist, diesen Vorgang bei der Leberfibrose (im Zelltest) zu stoppen. Vielleicht erweist sich dieser Stoff auch bei der “Herzfibrose” als nützlich (W. Trowitzsch-Kienast et al., Z. Naturforsch. 66 c, 460 ¿ 464 (2011).

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