Enzym stoppt Zelltod in Haut und Darm

18. August 2014
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Wissenschaftler haben neue Erkenntnisse zu Prozessen des Zelltods gewinnen können und wie diese Entzündungen hervorrufen oder verhindern können. Damit eröffnen sich Behandlungsoptionen für Patienten mit Darm- und Hauterkrankungen wie Morbus Crohn oder Psoriasis.

Während der gesamten Lebensspanne eines Organismus sterben Zellen in vielen Geweben auf natürliche Weise ab und werden durch neue Zellen ersetzt. Diese zelluläre Erneuerung ist wichtig für die Funktionalität des gesamten Organismus. Hierbei ist eine Homöostase zwischen Zelltod und Neuproduktion wichtig: „Eine erhöhte Zellproduktion, kombiniert mit verringertem Zelltod kann beispielsweise zur Entwicklung eines Tumors führen. Exzessiver Zelltod andererseits kann die Zerstörung von Gewebe verursachen und zur Entstehung verschiedener Erkrankungen beitragen“, so Prof. Dr. Manolis Pasparakis, Arbeitsgruppenleiter am Exzellenzcluster CECAD (Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases) in Köln.

Die Apoptose ist der am meisten untersuchte Prozess des programmierten Zelltods. Hierbei ist der kontrollierte Abbau von absterbenden Zellen sichergestellt und die Zelle stirbt, ohne das Nachbargewebe zu schädigen. Die Nekroptose dagegen ist eine erst kürzlich identifizierte Form des programmierten Zelltods. Sie führt zur Freisetzung von potentiell schädlichen Zellbestandteilen aus den absterbenden Zellen, was Entzündungen hervorrufen kann.

RIPK1 gegen Apoptose und Nekroptose in Haut- und Darmepithelzellen

Die neuen Forschungsergebnisse der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Pasparakis und seiner Kooperationspartner zeigen einen neu entdeckten Mechanismus auf, der einen übermäßigen Zelltod und die damit verbundene Schädigung von Gewebe und Entzündungen im Darm und der Haut verhindern kann. Pasparakis und sein Team entdeckten, dass das Enzym RIPK1, das normalerweise in allen Zellen vorhanden ist, einen solchen übermäßigen Zelltod in Epithelzellen der Haut und des Darms verhindert.

Fehlte dieses Enzym in den Epithelzellen des Darms, starben diese Zellen durch Apoptose. Der durch Apoptose verursachte Verlust von Darmepithelzellen führte zu Gewebeschäden und zu einem starken Schwund von Darmzotten, die maßgeblich für die Aufnahme von Nährstoffen im Darm verantwortlich sind. Wurde wiederum die Apoptose dieser Darmepithelzellen verhindert, starben die Zellen durch Nekroptose, was eine Darmentzündung auslöste.

Fehlte RIPK1 in Keratinozyten, starben sie sowohl durch Apoptose als auch Nekroptose und es entwickelte sich eine schwere entzündliche Hauterkrankung. Überraschenderweise konnte durch Unterbindung der Nekroptose, ausgelöst durch die Entfernung von RIPK3 oder MLKL – zweier Proteine, die für die Einleitung der Nekroptose essentiell sind – eine entzündliche Hauterkrankung vollständig verhindert werden, obwohl Apoptose weiterhin stattfand.

Therapieansatz: TNF-induzierten Zelltod durch RIPK1 regulieren

Maßgeblich auslösend für den Tod derjenigen Darm- und Hautepithelzellen, in denen RIPK1 fehlt, ist TNF, ein Zytokin, das an der Entstehung von Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa und Psoriasis beteiligt ist. „TNF ist bei der Entstehung zahlreicher Erkrankungen der Haut wie des Darms beteiligt – Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa und Psoriasis. Medikamente, die TNF blockieren, werden bereits erfolgreich in der klinischen Therapie eingesetzt. Unsere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass das Enzym RIPK1 möglicherweise durch die Regulierung des TNF-induzierten Zelltodes von Epithelzelle die Entstehung von entzündlichen Erkrankungen im Darm und der Haut beeinflusst. In Zukunft könnte das ein Ansatzpunkt für neue Therapien sein“, erklärt Prof. Pasparakis.

Originalpublikation:

RIPK1 maintains epithelial homeostasis by inhibiting apoptosis and necroptosis.
Dannappel M. et al., Nature, August 17, 2014

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1 Kommentar:

Andreas Ulmicher
Andreas Ulmicher

Einen Schritt weiter in der Kausalkette: wurden in den letzten Jahren bei diesen Erkrankungen monoklonale Antikörper gegen TNF-Alpha eingesetzt, würde – wenn sich die Möglichkeit ergäbe – mittels einer Enzymtherapie mit RIPK1 der Tumornekrosefaktor überflüssig gemacht. Monoklonale Antikörper sind bei ihren therapeutischen Möglichkeiten mit hohen Risiken behaftet, die man nicht aus den Augen verlieren sollte.

Andererseits – ergäbe sich aus diesem Ansatz tatsächlich eine Therapie – kann man schon mit Laienverstand absehen, dass der Therapieerfolg erstens sehr stark dosisabhängig ist und zweitens die Dosierung auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden muss. Dabei spielt die Verwertung von Spurenelementen (die ja die Zentralatome von Enzymen stellen!) sicher eine nicht zu unterschätzende Rolle. Gerade für Crohn-Patienten ein Problem, da die erforderlichen Spurenelemente je nach aktuellem Zustand sehr unterschiedlich resorbiert werden.

Beim Thema Spurenelemente gibt es noch Forschungsbedarf, und Nahrungsergänzungen, die ein breites Gemisch und gut resorbierbares an ihnen enthalten, sind noch rar. Es gibt in der Naturheilkunde auch die Hypothese, dass es unserer Ernährung kaum an Makromineralien und Vitaminen mangelt, sondern vielmehr an seltenen Spurenelementen, die zwar nur im Microgrammbereich benötigt werden, ohne die es aber zu Problemen kommt.

Auf der These von Dr. Pasparakis könnte man eine neue Theorie zum Selbsterhalt einer CED aufstellen:

Die Resorption von Spurenelementen ist gestört – die Enzymsynthese ist gestört – Ungleichgewicht zwischen Zelltod und Zellneubildung – Nekroptose mit folgender Entzündung ist erhöht – Resorptionsstörung u.s.w.

Auf jeden Fall ein verfolgenswerter Ansatz!

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