mTOR: Gestörte Signalwege drosseln Funktionen

12. August 2014
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Das Protein mTOR ist ein zentraler Schalter, der das Wachstum und den Stoffwechsel reguliert. Forscher zeigten nun, wie gestörte mTOR-Signalwege in der Leber nicht nur den Leberstoffwechsel, sondern die gesamte Physiologie des Körpers beeinträchtigen.

Das Protein mTOR reguliert sowohl das zelluläre Wachstum als auch den Stoffwechsel und spielt somit eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krankheiten. In der Zelle kommt das Regulatorprotein in zwei funktionell und strukturell unterschiedlichen Proteinkomplexen vor, die als mTORC1 und mTORC2 bezeichnet werden. Die Forschungsgruppe um Prof. Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel beleuchtete in ihrer aktuellen Studie nun, wie mTORC1 in der Leber die gesamte Physiologie des Körpers beeinflusst und was dies für Lebertumore beim Menschen bedeutet.

mTORC1 in der Leber kontrolliert Physiologie des gesamten Organismus

Die Leber ist in Säugetieren das zentrale Organ, das die physiologischen Prozesse im gesamten Körper als Antwort auf die Nährstoffverfügbarkeit reguliert. Halls Team erforschte nun die Rolle des Nährstoffsensors mTORC1 in diesem Prozess und konnte erstmals zeigen, dass die Aktivierung von mTORC1 in der Leber von Mäusen nicht nur den Leberstoffwechsel, sondern auch die Körpertemperatur und Bewegungen der Tiere drosselt. Bei näherer Untersuchung des molekularen Mechanismus stellten die Forscher fest, dass eine Überaktivierung von mTORC1 zu einem Abbau der Aminosäure Glutamin führt, in dessen Folge der Spiegel des Stresshormons FGF21 ansteigt. Mit der Gabe von Glutamin konnten die FGF21-Spiegel gesenkt und so die physiologischen Beeinträchtigungen verhindert werden.

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In humanen Lebertumoren führt die Aktivierung des mTORC1-Signalwegs (oben) zu einer gesteigerten FGF21-Expression (unten). © Universität Basel, Biozentrum

Krebsbehandlung mit mTORC1-Inhibitoren

Zahlreiche Tumore sind durch ein fehlgesteuertes mTORC1-Signalnetzwerk sowie eine Glutaminabhängigkeit gekennzeichnet. „Wir waren erfreut zu sehen, dass auch in humanen Lebertumoren die Aktivität von mTORC1 mit der Expression von FGF21 zusammenhängt“, kommentiert die Zellbiologin Dr. Marion Cornu. Derzeit werden Hemmstoffe von mTORC1 wie beispielsweise das Rapamycin als Immunsuppressivum und Krebsmedikament eingesetzt. Die neuesten Erkenntnisse von Halls Team legen nahe, dass die Behandlung glutaminabhängiger Tumore mit Rapamycin das Tumorwachstum bremsen und einer Entgleisung des Stoffwechsels entgegenwirken kann.

Originalpublikation:

Hepatic mTORC1 controls locomotor activity, body temperature, and lipid metabolism through FGF21
Marion Cornu et al.; PNAS, doi: 10.1073/pnas.1412047111; 2014

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