Critical-Dose-Pharmaka: Schlechter Wechselkurs?

28. Juli 2014
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Der Anteil der generisch hergestellten Arzneien an der Versorgung ist seit der Gründung des Branchenverbands Pro Generika nach Verbandsangaben deutlich gestiegen. Doch ein Präparatewechsel kann für den Patienten auch kritisch sein, besonders bei Critical-Dose-Pharmaka.

Im Jahr 1917 erlosch das Patent von Bayer auf Aspirin® und die Firma kämpfte erbittert gegen die Möglichkeit, dass ein generisches Produkt auf den Markt kommt. Bayer verlor den Prozess und der Weg für eines der ersten Generika war geebnet. Seit der Einführung der Generika wird darüber diskutiert, ob sie genauso gut wie das Originalpräparat sind. In den meisten Fällen gibt es keinen pharmakologischen Grund dafür, dass der Patient einen Unterschied in Wirkung und Nebenwirkung bemerkt, psychologische Aspekte mal ausgenommen. Bei einem guten Dutzend Wirkstoffen bestehen jedoch Unterschiede zwischen dem Original und den Generika. Es geht nicht um besser oder schlechter, nur um „anders“. Auch die Generika der verschiedenen Hersteller unterscheiden sich. Diese Unterschiede kommen bei Arzneistoffen mit einer kleinen therapeutischen Breite, kritischer Kinetik oder bestimmten Erkrankungen zum Tragen. Alle Generika müssen im Vergleich zum Original bioäquivalent sein. Bei den sogenannten „Critical-Dose-Pharmaka“ ist dieses Kriterium jedoch nicht allein ausschlaggebend.

Orange schafft Sicherheit

Sowohl die europäischen Behörden als auch die FDA sind sich dieses Problems bewusst. Die FDA veröffentlichte das „Orange Book“ (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), das über die geprüfte Austauschbarkeit von Arzneispezialitäten informiert. Probleme ergeben sich nicht bei einer Neueinstellung auf Original oder Generikum, sondern immer nur bei einer Umstellung.

Dänen verkleinern die Grenze

Dänische Behörden haben für einige Arzneimittelgruppen, beispielsweise Immunsuppressiva, L-Thyroxin, Antiepileptika und Antiarrhythmika, die Akzeptanzkriterien für die AUC und Cmax enger definiert als in der Bioäquivalenz-Guideline der EMEA vorgegeben. Die Bioäquivalenzspanne für Critical-Dose-Pharmaka (narrow therapeutic index drugs, NTID) beträgt 90-111 Prozent statt der üblichen 80 bis 125 Prozent.

Bedenken müssen sein

Seit der Einführung der Rabattverträge im Jahr 2007 ist das pharmazeutische Personal verpflichtet, an gesetzlich krankenversicherte Patienten, deren Kasse entsprechende Verträge mit bestimmten Herstellern abgeschlossen hat, nur die verhandelten Rabatt-Arzneimittel abzugeben. Der Arzt kann dies verhindern, indem er auf das Aut-idem-Feld ankreuzt. Aufgrund der gesetzlichen Regelung in § 129 SGB V sind Arzneimittel mit Rabattvertrag nach § 130a Absatz 8 SGB V im Aut-idem-Bereich vorrangig abzugeben. Hat der Apotheker „pharmazeutische Bedenken“, darf er die Verschreibung in der Form nicht beliefern.

Im Wortlaut des Gesetzes: §4 Absatz 3 des Rahmenvertrages nimmt Bezug auf §17 Absatz 5 der ApoBetrO: „Die abgegebenen Arzneimittel müssen den Verschreibungen und den damit verbundenen Vorschriften des 5. Buches Sozialgesetzbuch zur Arzneimittelversorgung entsprechen, […] ergeben sich sonstige Bedenken, so darf das Arzneimittel nicht abgegeben werden.“

Warum ein Arzneistoff bzw. -mittel zum „Problemkind“ wird, kann unterschiedliche Gründe haben:

  • Problematische Arzneistoffe
  • Problematische Applikationsformen
  • Non-Compliance
  • Problematische Dosierung
  • Lebensbedrohliche Erkrankungen
  • Problematische Patientengruppen
  • Probleme mit Hilfs- und Zusatzstoffen

Die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft (DPhG) hat in ihrer Leitlinie zur „Guten Substitutionspraxis“ folgende Arzneistoffe benannt, bei denen eine Substitution kritisch ist:

Arzneistoff Indikationsgebiet (Beispiele)Mögliche Problemkategorie
BeclometasonAsthma bronchiale und chronisch obstruktive Bronchitis (COPD)Problematisches Applikationssystem
CarbamazepinEpilepsieProblematische Erkrankung, problematischer Arzneistoff
Epoetin alfa/zeta
Blutarmut
Problematischer Arzneistoff (Herstellungsprozess)
FentanylpflasterStarke und stärkste Schmerzen (BTM)
Problematischer Arzneistoff, problematische Applikationsform
Filgrastim
Neutropenie
Problematischer Arzneistoff (Herstellungsprozess)
HerzglykosideHerzinsuffizienz, Bradykardie
Problematischer Arzneistoff (sehr kleine therapeutische Breite)
Interferon beta-1b
Hepatitis, MS, Lymphome, Malignes Melanom
Problematischer Arzneistoff (Herstellungsprozess)
L-Thyroxin
Schilddrüsenerkrankungen
Problematischer Arzneistoff
Lithium
Psychiatrische Erkrankungen
Problematischer Arzneistoff, enge therapeutische Breite
Lorazepam
Angst-, Spannungs- und Erregungszustände
Problematische Applikationsform
Morphin
Starke und stärkste Schmerzen
Problematischer Arzneistoff, problematische Darreichungsform
Non Biological Complex Drugs (NBCDs):
 Eisen-Sucrose-Komplex, Eisencarboxymaltose, Heparine und Glatirameracetat
Diverse Indikationen
Problematischer Arzneistoff (Herstellungsprozess)
OxcarbazepinEpilepsie
Problematische Erkrankung, problematischer Arzneistoff
Oxycodon

Starke und stärkste Schmerzen (BTM)Problematischer Arzneistoff
Phenprocoumon
Behandlung und Prophylaxe von Thrombose und Embolie
Problematischer Arzneistoff
Phytopharmaka
Diverse Indikationen
Problematische Arzneistoffmischung (Unterschiede in Extrakt, Lösungsmittel und Herstellung)
Salbutamol
Asthma bronchiale und chronisch obstruktive Bronchitis (COPD)
Problematisches Applikationssystem

Nicht alle Patienten sollten wechseln

Unabhängig von dem Arzneistoff können auch bestimmte Applikationsformen kritisch in der Substitution sein. Dies gilt für Retardarzneimittel (auch flüssige), magensaftresistent überzogene Formen, dermal oder auf Schleimhäute applizierte systemische Arzneimittel, pulmonal oder intranasal angewendete systemische Arzneimittel, topisch applizierte, lokal wirksame Arzneiformen, intramuskuläre Applikationsformen sowie Implantate.

Schwangere und Kinder zuerst

Nicht nur Substanzen und Arzneiformen machen ein Pharmakon „problematisch“. Auch bei gewissen Erkrankungen und Patientengruppen ist eine Substitution nicht sinnvoll. Beispielsweise bei Patienten mit Hör- und Sehstörungen, mit psychischen Erkrankungen, Epileptiker, Parkinsonpatienten, Kindern, Älteren, multimorbiden Patienten, Demenz und Sondenapplikation.

Bestehen die Bedenken trotz Beratung fort, solle nicht das rabattierte, sondern ein anderes Arzneimittel im Rahmen der Verordnung abgegeben werden. In der Apotheke wird dann die Sonder-PZN 2567024 aufgedruckt und stichpunktartig eine Begründung auf dem Rezept vermerkt. Etwa „Medikament mit kritischer Dosierung, Umstellung bedenklich“ oder „Gefährdung des Therapieerfolgs durch Non-Compliance“. Nicht selten bewerten Apotheker und Arzt das Problem unterschiedlich relevant. Besonders kritisch, teils wegen einer geringen therapeutischen Breite, sind u.a. Phenprocoumon, Antiepileptika, Digitalispräparate und L-Thyroxin.

Gerinnungshemmer

Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon gehören zu den Arzneistoffen mit einer geringen therapeutischen Breite. Eine Wirkungsverminderung erhöht das Thromboembolierisiko, eine Wirkungsverstärkung das Blutungsrisiko. Bei einer Umstellung auf ein anderes Arzneimittel sollte der INR-Wert in der Anfangsphase engmaschiger überwacht werden.

Antiepileptika

Fallberichte zeigen, dass eine langjährige Anfallsfreiheit durch den Wechsel von einem Originalpräparat auf ein Generikum gefährdet sein kann. Retrospektive Studien von Duh et al. weisen darauf hin, dass mit unterschiedlichen Antiepileptika-Generika behandelte Patienten ein erhöhtes Risiko für Krankenhauseinweisungen sowie Kopfverletzungen und Knochenbrüche haben. Ein ständiger Wechsel zwischen verschiedenen generischen Präparaten beziehungsweise Original und Generikum sollte in jedem Fall vermieden werden, so die Leitlinie „Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.

Levothyroxin

Seit langer Zeit wird über den nicht risikolosen Wechsel berichtet. Dass L-Thyroxin-Präparate hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit nicht vergleichbar sind, wurde 2002 unter anderem in einer Studie von Krehan et al. festgestellt. 60 freiwillige euthyreote Schilddrüsenpatienten erhielten über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich eines von zwei L-Thyroxin-Präparaten (jeweils eine Tablette pro Tag, entsprechend 100 μg L-Thyroxin). Bereits am 1. Tag nach Einnahme des Originalpräparates wurde, im Vergleich zum Generikum, ein kontinuierlich höherer fT4-Spiegel erreicht. Nach 8 Stunden war die Differenz deutlich unterschiedlich. Nach 14-tägiger Verabreichung der L-Thyroxin-Präparate nahm der TSH-Serumspiegel um 70 Prozent beim Original vs. 56 Prozent ab. Bei einer Umstellung wären die Kosten für eine Hormonstatusbestimmung erheblich höher als das Einsparpotenzial. Bei einer Neueinstellung oder Dosisumstellung ist ein Wechsel problemlos möglich. Wie problematisch L-Thyroxin ist, zeigt die Empfehlung, die Substanz auf nüchternen Magen, mit Leitungs- und nicht Mineralwasser einzunehmen und keinen Kaffee zu trinken. Kein anderer Arzneistoff hat eine höhere Plasma-Protein-Bindung als L-Thyroxin. Eine Studie von Bolk et al. untersuchte, ob die morgendliche Einnahme oder die Applikation direkt vor dem Zubettgehen zu höheren Plasmaspiegeln führt. Erstaunlicherweise ergab sich ein Vorteil für die abendliche Einnahme.

Substitutionsausschlussliste

Seit dem 1. April 2014 existiert die Substitutionsausschlussliste. Sie findet sich im Rahmenvertrag über die Arzneimittelversorgung. Der Gesetzgeber hat die Erstellung dieser Liste mittlerweile dem Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) übertragen. In seiner neuen Anlage 1a (Substitutionsausschlussliste) sind jetzt das Immunsuppressivum Ciclosporin Lösung und das Antiepileptikum Phenytoin Tabletten aufgeführt.

Der Beschlussentwurf plant ein Austauschverbot für folgende weitere Wirkstoffe und Darreichungsformen:

  • Betaacetyldigoxin – Tabletten
  • Ciclosporin – Weichkapseln
  • Digitoxin – Tabletten
  • Digoxin – Tabletten
  • Levothyroxin-Na – Tabletten
  • Levothyroxin-Na + Kaliumiodid (fixe Kombination) – Tabletten

Der GBA kündigte an, demnächst weitere Austauschverbote zu beschließen. Geplante Kandidaten sind Immunsuppressiva (insbesondere Tacrolimus), Antikonvulsiva, Opioidanalgetika mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, Inhalativa gegen Asthma und COPD sowie Dermatika gegen Psoriasis. Der Ausschuss beurteilt die Arzneimittel nach drei Kriterien:

  • Das Vorliegen einer engen therapeutischen Breite der Wirkstoffe.
  • Ein infolge der Ersetzung mögliches Auftreten nicht nur patientenindividuell begründeter relevanter klinischer Beeinträchtigungen.
  • Ein in der Fachinformation über die Phase der Therapieeinstellung hinaus vorgesehenes Drug Monitoring oder eine vergleichbare Anforderung zur Therapiekontrolle, woraus sich Hinweise ableiten lassen sollten, dass eine Ersetzung durch ein anderes wirkstoffgleiches Arzneimittel nicht ohne ärztliche Kontrolle möglich ist.

Der Deutsche Apothekerverband (DAV) betont, dass es sich um eine „Austauschverbotsliste“ handele. Der GKV-Spitzenverband macht klar: Wird ein Arzneimittel mit einem Wirkstoff verordnet, der auf der Liste steht, können pharmazeutische Bedenken nicht mehr angemeldet werden. Für andere Wirkstoffe bzw. Arzneimittel gilt der Passus weiterhin.

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7 Kommentare:

Gast 2
Gast 2

Nun ist die Frage: wie viele Patienten suggerieren sich u/o dem Arzt u/o dem Apotheker, dass das Generikum schlechter wirkt als Original? Ich würde schätzen mind. 20%?

#7 |
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Arzt
Arzt

@Dr. rer. nat. Kerstin Mirow, wollen Sie jetzt die AOK in Schutz nehmen?

#6 |
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Ich sehe das Problem aber auch darin, dass es eigentlich keine echte Beratung gibt. Weder in der Apotheke noch beim Arzt. Ich hab jedenfalls noch keinen Arzt gefunden, der mich eingehend befragt hätte, geschweige denn dass eine Apotheke mal gefragt hätte oder dass man beispielsweise mal nachfragt, was denn der Patient noch so alles nimmt und ob es da eventuelle Wechselwirkungen gibt. Ich sehe da nicht mal so sehr den Hausarzt, der normaler Weise seine Patienten doch ein bisschen kennt, sondern eher die Fachärzte, zu denen der Patient eher selten oder nur über akute Überweisung kommt. Letztendlich kommt es dann dazu, dass die Patienten ihre Medikamente nicht nehmen wegen Nebenwirkungen, im besten Fall zum Arzt wieder mitbringen, im schlimmeren Fall zu Hause liegen lassen oder wegwerfen. Dann gibt´s die nächste Ladung usw. Dort hätten wir ein immenses Einsparpotential im Medikamentenbereich, der mit ein bisschen mehr Zeit während des Arztgespräches doppelt und dreifach bezahlt wäre. Aber das ist dann doch schon wieder eine andere Geschichte….

#5 |
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Gast
Gast

Die Kostenträger sollten dafür auch die Haftung übernehmen,
nicht der Arzt oder Apotheker.

#4 |
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Nichtmedizinische Berufe

Vielen Dank für diesen Artikel.

Ich habe bereits einiges mit Generika erlebt und bin heilfroh, dass z.B. L-Thyroxin nun auf der Liste steht. Gleiches würde ich mir noch für div. Antidepressiva wünschen, auch da ist der Wechsel fast immer mit Problemen verbunden.

M.e. wird durch diesen Generika-Wahn mehr an Kosten verursacht, als dass etwas eingespart wird.

#3 |
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Dr. med. Gerhard Middelberg
Dr. med. Gerhard Middelberg

Ich erlebe solche Probleme immer wieder bei etwas so Banalem wie – auffällig, da oft verordnet – Tamsulosin, wenn mal wieder nach der Neuausschreibung von Rabattverträgen eine Umstellung erfolgt – wohlgemerkt meist von einem Generikum auf ein anderes. Die Klagen betreffen verschlechterte Wirkung (selten tritt aber auch eine Verbesserung ein), als auch Nebenwirkungen, wobei diese mir nicht ausgedacht erscheinen, sondern durchaus im typischen Spektrum angesiedelt sind. Und da die Patienten das Medikament meist schon lange nehmen, glaube ich auch nicht, daß sie den Beipackzettel nochmal intensiv durchgelesen haben. Das geht dann von Magenschmerzen über verstopfte Nase und bronchiale Beschwerden bis zum Hautjucken mit Ausschlag. Dazu kommt, daß die oft älteren und zum Teil nicht mehr so aufnahmefähigen Patienten das ausgetauschte Medikament als neue zusätzliche Medikation betrachten, und, da noch vom alten genug da ist, plötzlich die doppelte Dosis einnehmen, ohne das irgendjemand dieses bemerkt. Meine Begeisterung für Rabattverträge etc. hält sich daher in sehr engen Grenzen, zumal diese und die daraus resultierenden Berechnungen für mich als Verordner völlig intransparent sind.

#2 |
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Ärztin

Würde die Pharmaindustrie über ihre Preispolitik nachdenken, könnte sie unbeschwert ihre Originalmedikamente weiter verkaufen. Wenn das Patent abgelaufen ist, muss der Preis für das Medikament eben fallen. Würden Originalmedikamente zum gleichen Preis wie Generika angeboten, würde kein Mensch das Generikum kaufen wollen.
Jammern auf hohem Niveau ist das , ganz besonders in Deutschland.

#1 |
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