Macht HO-1 Übergewichtige krank?

4. Juli 2014
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Wissenschaftler haben einen möglichen Unterschied gefunden, der gesunde und kranke stark Übergewichtige trennt: das Enzym Hämoxygenase-1 (HO-1). Menschen und Mäuse mit hohen HO-1-Werten entwickeln Diabetes, solche mit niedrigen Werten bleiben gesund – trotz Übergewicht.

Mehr als zwei Milliarden weltweit sind stark übergewichtig. Drei von vier Betroffenen entwickeln Folgeerkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Herzinfarkt und Krebs. Überraschenderweise bleibt der Stoffwechsel von einem Viertel aller stark Überwichtigen langfristig gesund.

„Die Art der Folgeerkrankungen und deren Schwere scheint maßgeblich vom Enzym HO-1 abzuhängen“, sagt J. Andrew Pospisilik vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg. An dem Projekt, initiiert von Ko-Studienleiter Harald Esterbauer vom Klinischen Institut für Labormedizin der Medizinischen Universität Wien, waren Forscher aus Österreich, Deutschland und den USA beteiligt.

Gewebeproben übergewichtiger Menschen, die mit Forschern der Paracelsus Privatuniversität Salzburg untersucht wurden, zeigten: Personen mit niedrigen HO-1-Werten entwickeln sehr selten Folgeerkrankungen, während solche mit hohen Werten sehr oft davon betroffen sind. „Der Zusammenhang zwischen HO-1-Werten und dem Gesundheitszustand der Patienten war überwältigend. Weder Gewicht, Fettanteil oder die Menge an ungesundem Bauchfett waren aussagekräftiger“, erklärt Esterbauer. „Das deutet sehr stark darauf hin, dass HO-1 direkt in der Schnittstelle zwischen Übergewicht und Folgeerkrankungen wirkt.“

Interessantes Ziel für diagnostische und therapeutische Ansätze

Bei Mäusen schalteten die Forscher das Enzym gezielt und nur in einzelnen Zelltypen aus. Entfernten sie HO-1 aus den Fresszellen des Immunsystems, entwickelten die Tiere weder Diabetes noch eine Fettleber – trotz starken Übergewichts. Sehr energiereich gefütterte Tiere ohne HO-1 in den Leberzellen sprachen besser auf Insulin an und entwickelten keine Leberschäden. Zudem war die Stoffwechselaktivität der Mitochondrien in Zellen ohne HO-1 deutlich gesteigert. „Diese Ergebnisse weisen HO-1 als völlig neues, höchst-interessantes Ziel für diagnostische und therapeutische Ansätze aus. Auch bei anderen altersbedingten Erkrankungen wie Krebs und sogar beim Altern selbst könnte HO-1 eine zentrale Rolle spielen“, erklärt Esterbauer.

Zum Enzym HO-1 sind bereits über 8.000 Studien erschienen. „Unsere Ergebnisse widerlegen ein zentrales Dogma der HO-1-Forschung. HO-1 fördert chronische Entzündungen und ist nicht wie bislang vermutet entzündungshemmend“, sagt Pospisilik. „Solche chronischen Entzündungen sind zentrale Risikofaktoren für Diabetes.“ Die Wissenschaftler wiesen außerdem nach, dass HO-1 die Insulinresistenz und damit Diabetes fördert, indem es über Zwischenschritte die Insulinrezeptoren auf der Zelle verändert. Bislang wurden Effekte von HO-1 durch relativ unspezifische Hemmstoffe untersucht. Durch die genetische Veränderung nur einzelner Zelltypen konnten die Wissenschaftler nun die Wirkung von HO-1 wesentlich gezielter untersuchen.

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Makrophagen (grün) überfluten das Fettgewebe stark übergewichtiger Mäuse (oben, Kontrolle). Wird HO-1 aus Makrophagen entfernt, (unten), wird deren Ansammlung im Fettgewebe unterbunden. © MPI f. Immunbiologie und Epigenetik/ A. Pospisilik

„HO-1 könnte auch bei Alzheimer und Parkinson eine zentrale Rolle spielen. Beide Krankheiten gehen mit einer gestörten Funktion der Mitochondrien und Entzündungen einher. Hier brauchen wir dringend weitere Ergebnisse“, erklärt Pospisilik. Für therapeutische Hemmstoffe von HO-1 gibt es bereits wichtige Anhaltspunkte. Erste Ergebnisse erwarten die Forscher in zwei bis drei Jahren.

Im Juni 2013 hatte die American Medical Association (AMA) Adipositas als Krankheit eingestuft. Die Forschungsergebnisse legen nun eine differenziertere Betrachtung nahe: „Wir sollten mit einer solchen Zuordnung sehr vorsichtig sein. Risikofaktor und Erkrankung sind nicht das Gleiche und unsere Ergebnisse weisen deutlich darauf hin, dass der Einzelfall sehr genau geprüft werden muss“, betont Esterbauer.

Originalpublikation:

Heme Oxygenase-1 Drives Metaflammation and Insulin Resistance in Mouse and Man
J. Andrew Pospisilik et al.; Cell, doi: 10.1016/j.cell.2014.04.043; 2014

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6 Kommentare:

Biochemiker

Die ‘aktiven Dicken’ verbrennen vermutlich zumindest soviel an Kohlenhydraten, dass ein grosser Teil der gefaehrlichen intrahepatischen Denovo-Lipogenese unterbleibt?

#6 |
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Biochemiker

Ich denke, wir messen dem BMI hier zuviel Gewicht bei, viel wichtiger waere der Anteil viszeralen Fettes und/oder der Serum-Insulinspiegel als Anhalt, da dieser kompensatorisch schon steigt, wenn die Leber zunehmend resistent wird (zB. durch Verfettung).

Fuer mein Dafuerhalten ist insbesondere der Fruktose Anteil in der Nahrung fuer die Verfettung mit verantwortlich, da diese nicht in Glycogen umgewandelt, sondern aehnlich dem Ethanol zu Acetaldehyd abgebaut wird, welches ueber Xylulose-5-P als VLDL endet.

Man kann beobachten, dass Triglyceride, FFA and ALT nach Fruktoseaufnahme signifikant ansteigen. Ein Teil des produzierten Acyl-CoA findet auch gar nicht den Weg ueber VLDL sondern generiert JNK1 (wirkt entzuendungsfoerdernd via Serin-phosphorylierung von IRS-1 zu dem inaktiven pSer-IRS-1).

Auf jeden Fall sehe ich den Kohlenhydratkonsum ebenfalls als bedenklich hoch. Schon als ich die ersten Semester Medizin studierte, gab es ein Buch, welches mich nachhaltig beeindruckt hat: Pure, White & Deadly von John Yudkin. Das Glukose-Deprivation bei p53-defizienten Krebsarten scheinbar proapoptotisch wirkt, ist da nur das Sahnehaeubchen.

#5 |
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Dr. Bayerl
Dr. Bayerl

Sehr gut, na klar muss der Insulinspiegel runter, Insulin ist ja auch ein anaboles Hormon, das weiß der Diabetes-Therapeut, der immer vor der Zwickmühle zu hoher BZ-Werte bei wenig Insulingabe und Gewichtszunahme bei viel Insulin steht.
Die regelmäßige rasante BZ-Normalisierung nach Übergewichtschirurgie (Magenbypass etc.) ist jedenfalls sehr eindrucksvoll, auch wenn diese Menschen meist noch über dem Normalgewicht enden.

Und es gibt auch klinisch bekannt, das ominöse 1/4, die trotz deutlichem Übergewicht keinen Diabetes bekommen und auch sonst ein hohes Alter erreichen.
Ich hab sie immer die “aktiven Dicken” genannt.
Muskelaktivität, auch Krafttraining ist vielleicht wichtiger als das Gewicht.

#4 |
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Biochemiker

@Dr. Bayerl: Sehe ich ebenso. Der Vorteil einer ketogenen Diaet beruht wahrscheinlich nicht allein auf der Fettverbrennung, sondern auch auf der Senkung des Serum-IGF- und -Insulin-Spiegels (wuerde man diesen einmal messen, koennte man wohl viele prae-DBM-II Patienten finden, die – noch – symptomfrei sind…). Spannend waere auch die Klaerung, inwieweit der Glucosestoffwechsel und hohe HO-1 korrelieren…

#3 |
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Biochemiker

Der Widerspruch, ob HO-1 primaer pro- oder anti-inflammatorisch wirkt, ist nur scheinbar. Studien zu Colitis Ulcerosa zeigten zwar eine positive Wirkung von CO / HO-1 (weshalb Zigarettenrauch die akuten Schuebe in CU zu verringern vermag), diese ist aber wohl auf die Veraenderung des Microbioms zurueckzufuehren. HO-1 foerdert die bakterielle Clearance, somit ist die anti-inflammatorische von HO-1 sekundaer.

#2 |
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Dr. Bayerl
Dr. Bayerl

Vielen Dank, hoch interessant!
Wann kann man das in der Praxis (Labor) messen?

Therapeutisch kann man die Fehleinstellung der Insulinresistenz durch Nahrungsumstellung rel. schnell RÜCKGÄNGIG machen, hier gibt es Querverbindungen zur “ketogenen Diet”, die schon bei Hypokrates für Epilepsie durch “Hungern” bekannt war, bis man in der Neuzeit herausfand, dass es die Umstellung auf erzwungene Fettverbrennung durch Glucosemangel ist.
Dabei ist etwas mehr Eiweiß günstig.

#1 |
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