Optogenetik: Forscher lassen Krebszellen leuchten

2. Juli 2014
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Eine aktuelle Studie widmete sich nun den konstruierten lichtaktivierbaren Zelloberflächenrezeptoren. Eine kleine Algenproteindomäne diente dabei als synthetischer Lichtsensor in menschlichen Zellen. Den Forschern gelang es so, das Verhalten von Krebszellen mit Licht zu „steuern“.

Um die Dynamik der zellulären Signalübertragung zu verstehen, müssen Forscher die Rezeptoren an der Zelloberfläche aktivieren und inaktivieren, da diese als Relais zwischen der inneren und äußeren Welt der Zelle dienen. Idealerweise erfolgt diese Aktivierung in kurzen Zeitskalen (von Sekunden bis Minuten) und in gezielten Regionen (von Mikrometern zu Millimetern). Allerdings wird dieses hohe Maß an Präzision mit gängigen pharmakologischen und genetischen Methoden nicht erreicht.

Optogenetik verwendet Licht, um Zellaktivität zu kontrollieren – mit dem Vorteil, dass Licht in Raum und Zeit präzise angewendet und entfernt werden kann. Harald Janvojak, Assistant Professor am IST Austria, und Michael Grusch, Associate Professor am Institut für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien, sowie weitere Kollegen rekonstruierten Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), essenzielle Zelloberflächenrezeptoren, die Wachstumsfaktoren und Hormone erkennen, sodass sie unter der Kontrolle von Licht stehen.

Signalübertragung der Zelle ein- und ausschalten

Wenn ein Signalmolekül an ein RTK an der Zelloberfläche bindet, binden sich zwei Rezeptoren in einem Vorgang namens Dimerisierung aneinander. Dieser Vorgang aktiviert die Signalübertragung in der Zelle. Die Forscher verbanden den Teil von RTKs, der für die Signalübertragung benötigt wird, mit einer Licht-Sauerstoff-Spannung (light-oxygen-voltage oder LOV)-Domäne, einem reversiblen Lichtsensor, den sie in einer Gelb-Grün Alge identifiziert hatten. Da die Algenproteine Licht wahrnehmen und aneinander binden, kann in den konstruierten Rezeptoren die Dimerisierung und die darauf folgende Signalübertragung der Zelle mithilfe von Licht ein- und ausgeschaltet werden. In Krebszellen verursacht die Aktivierung der konstruierten Rezeptoren Veränderungen in der Zellmorphologie, Zellproliferation und Genexpression, Charakteristika erhöhter Krebsbösartigkeit. In Blutgefäß-Endothelzellen führt die Aktivierung zur Zellsprossung, einem typischen Vorgang in der Bildung neuer Blutgefäße.

Das Zellverhalten unter der Kontrolle von Licht

Die Entwicklung von RTKs, die durch lichtaktivierbare Dimerisierung reguliert werden, ist die erste Verwendung von lichtaktivierbarer Dimerisierung bei Säugetier-Rezeptoren. Die Rezeptoren können mit einer Lichtintensität, die leicht in Mikroskopen und Tiermodellen erreicht wird, präzise kontrolliert werden. Die neu entwickelten Rezeptoren lösen komplexe zelluläre Programme in Krebs- und Blutgefäß-Endothelzellen aus. Diese Zellen sind neue Modelle, in denen das Verhalten unter der Kontrolle von Licht steht, und die, zum Beispiel, für neue Methoden zur Identifizierung von Medikamenten genutzt werden können. Im Unterschied zu Krebs, bei dem die unkontrollierte Aktivierung der zellulären Signalübertragung zu Merkmalen der Bösartigkeit führt, könnte die Lichtaktivierung der Signalübertragung das Überleben und die Funktion von Zellen in degenerativen Erkrankungen retten.

Originalpublikation:

Spatio‐temporally precise activation of engineered receptor tyrosine kinases by light
Michael Grusch et al.; EMBO Journal, doi: 10.15252/embj.201387695; 2014

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