HDL: Hatte Dich lieb

14. Juni 2012
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Seit Jahren predigen führende Kardiologen, dass HDL-Cholesterin das Herz vor Schäden bewahren kann. Eine große Studie stellt die heilsame Wirkung des „guten“ HDL-Cholesterins nun infrage.

Es hört sich so einfach wie logisch an: HDL – „das gute Cholesterin“. Es fischt das schlechte LDL-Cholesterin aus dem Blut, transportiert es zur Leber, damit es zu Gallensäuren verarbeitet und ausgeschieden werden kann. Je mehr HDL der Körper produziert, umso besser also für das Herz, die Gefäße und die Gesundheit. Soweit die Theorie.

CETP-Inhibitor Torcetrapib gescheitert

Überprüft man den Gedanken jedoch in der Praxis, mehren sich die Zweifel. „Man hat immer angenommen, dass wenn Patienten etwas tun, das ihren HDL-Wert steigen lässt, sie damit ihr Risiko für Herzinfarkte senken“, sagt Sekar Kathiresan, Direktor für präventive Kardiologie am Messachusetts General Hospital. Doch dann kam der erste Tiefschlag. Es ist nicht gelungen, mit Medikamenten, die das HDL-Cholesterin erhöhen, Herzinfarkte zu verhindern. Der CETP-Inhibitor Torcetrapib scheiterte vor fünf Jahren in einer großen randomisierten Studie. Statt vor Herzinfarkten zu schützen, gab es mehr Todesfälle und Pfizer gab die Entwicklung auf. Vor wenigen Tagen dann machte der CETP-Inhibitor Dalcetrapib von Roche während einer Phase III-Studie schlapp. Nun hat Kathiresan mit Kollegen vom Broad Institute das Grundgerüst der Theorie untersucht: die Wirkung von HDL auf das Herz-Kreislaufrisiko. Seine Meinung dazu: „Diese Arbeit stellt das Bild von HDL infrage.“

Keinen Einfluss auf Herzerkrankungen

Steigende HDL-Werte haben nach ihren Ergebnissen keinen Einfluss auf Herzerkrankungen wie die Koronare Herzkrankheit (KHK), der Herzinfarkt oder eine Herzinsuffizienz. Die Wissenschaftler untersuchten Menschen mit einer Genkombination, die ihnen höhere HDL-Werte bescherte als dem Durchschnitt der Bevölkerung. Das Ergebnis dürfte die Wissenschaftler überrascht haben: Die Probanden litten genauso häufig an einer kardiovaskulären Erkrankung wie Menschen, deren HDL-Level durch eine andere genetische Ausgangslage erniedrigt ist. Sollte HDL das Herz schützen, hätten die erste Gruppe seltener erkranken müssen.

Die Studienautoren zweifeln nicht daran, dass ein erhöhtes HDL statistisch mit einem geringeren Herzrisiko eingeht. Der Schutz ist jedoch wahrscheinlich keine direkte Folge der Lipoproteine. Vielmehr scheint ein hoher Wert so etwas wie eine Begleiterscheinung zu sein. Man hat all die Jahre einfach angenommen, dass eine Erhöhung von HDL einen Schutz bietet, weil die Korrelation in Studien so stark war. Wissenschaftler hatten auch schon eine Idee, wie es wirken könnte. Aus Studien mit Mäusen nahmen sie an, dass HDL Cholesterin aus dem Blut holt, um es zum Abbau zur Leber zu bringen.

Nun sieht es so aus, dass ein hoher HLD-Wert eher ein Zeichen ist. Irgendetwas im Körper geht vor sich, dass eine Herzerkrankung weniger wahrscheinlich macht – so die neue Nachricht. „Der Grund, dass wir die Kausalität eines Biomarkers untersuchen, sind die Folgen für die Therapie“, sagt Benjamin Voight, der mittlerweile an der Universität von Pennsylvania arbeitet.

Beruht nicht auf zufälligen Verteilung von Medikamenten

Patienten wird immer wieder geraten, ihren HDL-Wert im Blick zu haben oder zu erhöhen. Doch schützt sie das tatsächlich? Um den Zusammenhang zwischen HDL und dem Risiko für Herzkreislaufkrankheiten genauer zu untersuchen, benutzten die Forscher um Kathiresan, eine Methode namens Mendel Randomisierung. Die Methode ist vergleichbar mit klinisch randomisierten kontrollierten Studien. Die Randomisierung in diesem Fall beruht jedoch nicht auf der zufälligen Verteilung von Medikamenten sondern auf dem Vererbungsgesetz von Mendel. Danach wird Merkmal A unabhängig von Merkmal B an die nächste Generation weiter gegeben.

Die Idee hinter diesem Versuch war, dass Menschen Faktoren vererben, die später bestimmen, wie viel HDL der Körper produziert. Wenn diese Cholesterin-Variante tatsächlich vor Herzleiden schützt, dann sollten Menschen, die besonders viel davon produzieren, seltener erkranken. Zum Vergleich untersuchten die Wissenschaftler auch Genvarianten, die Einfluss auf den LDL-Spiegel haben. Hier bot sich den Wissenschaftlern keine Überraschung. Wer in ihrer Studie Gene besaß, die für einen niedrigeren LDL-Spiegel sorgten, hatte auch ein kleineres Risiko, eine kardiovaskuläre Erkrankung zu entwickeln. Der Effekt der Gene war zwar nicht groß, aber aus Sicht der Autoren bei einer Studienpopulation von über zehntausend Menschen, offensichtlich.

Endotheliale Lipase: Alte Bekannte des Kardiologen

Nur mit HDL war es eben nicht so einfach. Zuerst schauten sich die Wissenschaftler Variationen in der endothelialen Lipase an, eine alte Bekannte für Kardiologen, denn sie beeinflusst nur das HDL. Rund 2,6 Prozent der Menschen tragen eine “loss of function” Veränderung des Lipase-Gens in ihrem Erbgut. Dabei handelt es sich um den Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) LIPG Asn396Ser.

Die Folge ist ein Anstieg der HDL-Werte um etwa zehn Prozent. Insgesamt 116.000 Probanden untersuchten die Wissenschaftler auf einen Effekt, doch dieser blieb aus. Die Wissenschaftler konnten keinen Zusammenhang zwischen der HDL-Variante und dem Risiko für eine Herzerkrankung finden. Erwartet hatten die Wissenschaftler ein um 13 Prozent verringertes Risiko. Dann schauten sie sich weitere SNPs an und untersuchten 53.500 Menschen. Und wieder: Ein Zusammenhang ließ sich auch hier nicht ausmachen.

„Wir wissen, das HDL ein guter Biomarker ist – er kann Menschen identifizieren, die ein erhöhtes Risiko haben, in der Zukunft einen Herzinfarkt zu erleiden“, sagt Kathiresan. „Aber wir haben gezeigt, dass man nicht annehmen kann, dass eine Erhöung von HDL durch irgendeine Methode den Patienten hilft. Vielleicht gibt es andere Mechanismen, mit denen sich das Risiko senken lässt. Wir müssen weiter suchen.“ Für die Industrie dürften diese Nachrichten alarmierend sein. Denn zurzeit werden zwei weitere Medikamente getestet, die über den HDL-Wert die Rate der Herzinfarkte senken sollen.

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