Botulinumtoxin: „Durch die Hintertür“ ins Blut

20. Juni 2014
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Wissenschaftler konnten in einer aktuellen internationalen Studie aufklären, wie es dem starken Nervengift des Bakteriums Clostridium botulinum gelingt, vom Verdauungstrakt ins Blut zu gelangen.

Mit Botulinumtoxin werden seit 1989 schwere Bewegungsstörungen erfolgreich behandelt und als „Botox“ spielt es bei kosmetischer Faltenglättung eine Rolle. Wie aber gelangt dieser aus 14 Molekülen bestehende Eiweißkomplex bei der tödlichen Lebensmittelvergiftung Botulismus, die heutzutage selten geworden ist, ins Blut? Normalerweise zerlegen Magensaft und Bauchspeicheldrüsen-Enzyme Eiweißkomplexe doch in ihre einzelnen Bestandteile?

Wissenschaftler um Dr. Rummel vom MHH (Medizinischen Hochschule Hannover)-Insitut für Toxikologie erforschen den Wirkmechanismus Schritt für Schritt: 2012 konnten sie zeigen, dass das Botulinum Neurotoxin eingepackt und so im Magen und Dünndarm beschützt wird. Im Jahr darauf klärten sie den Aufbau des 14-teiligen Giftkomplexes und dessen Andocken an die Dünndarmwand auf. „Nun beobachteten wir zudem, dass ein ungiftiger Teil, der sogenannte zwölfteilige HA-Komplex, die äußerste Schicht des Dünndarms durchwandert, um von der Rückseite die Kontakte zwischen den Zellen aufzubrechen und so das Gift effizient ins Blut gelangen zu lassen. Dabei bindet der HA-Komplex an den Zellrezeptor ‚E-Cadherin‘“, berichtet Dr. Rummel.

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Die Bindung des HA-Komplexes (grau) an drei E-Cadherin-Moleküle (rot) vor dem Hintergrund einer Darmepithelzellschicht (grün; links). © Foto: Rummel/Jin

Mit Hilfe von Röntgenstrahlen ermittelten die Forscher die Raumstruktur des HA-Komplexes gebunden an seinen Rezeptor E-Cadherin. Zellbiologische Experimente konnten die funktionelle Rolle der einzelnen Bestandteile zeigen. Anschließend bauten die Forscher den 14-teiligen Toxinkomplex mit gezielten Defekten wieder zusammen und konnten zeigen, dass die Bindung des Komplexes an E-Cadherin essenziell für eine orale Vergiftung mit Botulinum Toxin ist. „Daraus ergibt sich auch eine neue Therapiestrategie: Durch den reinen HA-Komplex, der nicht giftig ist, könnte man die Dünndarmwand vorübergehend durchlässiger machen, damit – wenn gewünscht – schlecht resorbierbare Wirkstoffe wie zum Beispiel Antikörper oder Interferone bei Hepatitis C-Infektionen vom Darm ins Blut gelangen können“, erläutert Dr. Rummel.

Originalpublikation:

Molecular basis for disruption of E-cadherin adhesion by botulinum neurotoxin A complex
Andreas Rummel et al.; Science, doi: 10.1126/science.1253823; 2014

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