Kombiwirkstoff: Nachschlüssel gegen Malaria

10. Juni 2014
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Strukturbiologen erklären auf molekularer Ebene, wie das Mittel Atovaquon gegen den Erreger der Krankheit wirkt. Die Erkenntnisse könnten ein strukturbasiertes Wirkstoffdesign ermöglichen, das gegen resistente Erregerstämme wirken könnte.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Carola Hunte hat die Bindung des Antimalariamittels Atovaquon an sein Zielprotein beschrieben, indem sie die dreidimensionale Struktur des Protein-Wirkstoff-Komplexes mit dem Verfahren der Röntgenkristallographie bestimmt hat. Der Kombinationswirkstoff Atovaquon-Proguanil ist Bestandteil des Medikaments Malarone®. Die Daten und die aus ihnen gewonnenen Erkenntnisse zur Wirkungsweise von Atovaquon können künftig dazu dienen, Medikamente gegen die Tropenkrankheit zu verbessern.

Malaria ist eine der weltweit gefährlichsten Tropenkrankheiten. Anopheles-Mücken, die mit Plasmodien – einer einzelligen Parasitenart – infiziert sind, übertragen die Krankheit durch ihren Stich. Atovaquon blockiert ein Protein der Atmungskette in den Mitochondrien, den Zellkraftwerken der Plasmodien, wodurch die Parasiten absterben. Immer häufiger jedoch sind Stämme der Erreger aufgrund von Mutationen gegen den Wirkstoff resistent. Die Freiburger Wissenschaftler schufen nun die Basis, um mit verbesserten Medikamenten auf Resistenzen zu reagieren, indem sie den exakten Bindungsmodus von Atovaquon an das Zielprotein aufdeckten.

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Wirkstoffmolekül in der Tasche: Die Darstellung zeigt, wie Atovaquon an sein Zielprotein bindet. © Grafik: Dominic Birth, Carola Hunte

Für ihre Analysen verwendeten sie den mitochondrialen Komplex aus Zellen der Bäckerhefe, der dem parasitären Komplex stark ähnelt.

 Das Zielprotein von Atovaquon ist das dritte von vier Enzymen der Atmungskette im Mitochondrium. Mit seinen Aminosäurefäden bildet es eine dreidimensionale Tasche, in die das Wirkstoffmolekül mit seiner Form exakt hineinpasst, indem es an vielen Stellen an die Aminosäuren anbindet. Diese Interaktionen sind entscheidend für die Wirkung, die Atovaquon in Plasmodien hervorruft und die letztlich zum Absterben der Erreger führt.

Aktives Wirkstoffdesign knackt auch mutierte Schlösser

Mit einer Proteinsequenzanalyse zeigten die Forscher, dass ein Großteil dieser Andockstellen bei Plasmodien, der Bäckerhefe und in menschlichen Zellen gleich aufgebaut ist. Im offenen Bereich der Bindungstasche geht Atovaquon einige Bindungen ein, die für Plasmodien spezifisch sind. Außerdem werden bei der Strukturanalyse die molekularen Ursachen von Resistenzen deutlich: Der Wirkstoff kann aufgrund von Mutationen, die den Aufbau des Zielproteins verändern, nicht wie vorgesehen andocken – er passt nicht mehr genau in die Tasche.

 Die Daten liefern wichtige Grundlagen, um Antimalaria-Medikamente zu verbessern. Durch strukturbasiertes Wirkstoffdesign könnten Wissenschaftler die molekulare Struktur von Atovaquon gezielt verändern, sodass der Wirkstoff erforderliche Bindungen eingeht – und der Krankheitserreger nicht länger gegen ihn resistent ist.

Originalpublikation:

Structural analysis of atovaquone-inhibited cytochrome bc1 complex reveals the molecular basis of antimalarial drug action
Carola Hunte et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms5029; 2014

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Forschung, Pharmazie

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