ADHS-Gen: Turbo für Nervenzellen

6. Juni 2014
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Menschen mit ADHS haben gehäuft Mutationen im Protein GIT1. Forscher zeigten jetzt, welche Rolle das Eiweißmolekül im Gehirn spielt. Sie erweiterten das Verständnis davon, wie Signale an chemischen Synapsen im Nervensystem weitergeleitet werden.

Eine Nervenzelle muss oft in Ruhe verharren und dann ganz plötzlich in höchste Aktivität ausbrechen – bis zu 800 elektrische Impulse pro Sekunde können in manchen Fällen an bestimmten Synapsen eintreffen. Für viele Abläufe im Gehirn, beispielsweise für die Verarbeitung akustischer und visueller Reize, ist diese Bandbreite und ein solches Tempo essentiell. Bei jedem Signal werden Neurotransmitter an den Synapsen ausgeschüttet, die dort in winzige Vesikel verpackt bereitgehalten werden. „Das ist, als ob ein Sportwagen an der roten Ampel steht und der Fahrer den Motor schon mal aufheulen lässt, bereit, jederzeit durchzustarten“, beschreibt Prof. Volker Haucke von der Freien Universität Berlin (FU Berlin) die Situation.

Schaltet die Ampel auf grün, dann verschmelzen die Vesikel mit der Zellmembran, die Neurotransmitter gelangen in den synaptischen Spalt zwischen zwei Nervenzellen und tragen so das Signal weiter. 
Doch Nervenzellen würden bald schlappmachen, gäbe es nicht auch einen Recyclingprozess. Beständig stülpt sich die Zellmembran an den Synapsen auch nach innen ein – bei der sogenannten Endozytose entstehen Vesikel, die in der Synapse erneut mit Neutrotransmittern befüllt werden. Damit dieser Kreislauf koordiniert und reibungslos verläuft, bedarf es einer ganzen Maschinerie aus Proteinen – eines von ihnen ist das Protein GIT1, wie die FMP-Forscher nun nachweisen konnten. 
GIT1 steht im Zusammenhang mit der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS): Mutationen in dem entsprechenden Gen treten bei den betroffenen Menschen gehäuft auf, und Mäuse mit mutiertem GIT1 zeigen Symptome, die an ADHS erinnern. Die genaue Funktion von GIT1 war allerdings bislang unbekannt.

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Elektronentomogramme und 3D-Rekonstruktionen präsynaptischer Nervenendigungen der somatosensorischen Großhirnrinde von Wildtyp- (A) und AP-2(μ)-Knockout-Mäusen (B). © Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)

Jasmin Podufall aus der Gruppe von Volker Haucke erzeugte nun in Zusammenarbeit mit dem Labor von Stephan Sigrist von der FU Berlin Fruchtfliegen mit Mutationen im Fliegen-GIT. Außerdem benutzten die Forscher besonders hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie, um Einblicke in das Innere der Synapsen zu erhaschen. So konnten sie zeigen, dass GIT1 als Teil eines komplizierten Proteingerüsts das rasche Recyling von Vesikeln dirigiert. 
„Nervenzellen können auch ohne GIT1 funktionieren, aber die Effizienz der Neurotransmission ist dann gestört, und dadurch werden sie weniger schnell und ausdauernd“, sagt Volker Haucke. Besonders hemmende Nervenzellen müssen oft in hohem Tempo feuern – die Bremse ist im menschlichen Gehirn in mancherlei Hinsicht wichtiger als das Gaspedal. „Wir können nun spekulieren, dass Defekte im Apparat der Vesikelrezyklierung wie z. B. in GIT1 insbesondere die Funktion hemmender Nervenzellen beeinrächtigen und daher zu einem übermäßig erregten Gehirn führen“, sagt Haucke.

Sportmodus für Endozytose

Gleichzeitig war die Gruppe der Frage nachgegangen, wie Nervenzellen auch bei besonders hoher Beanspruchung das hohe Tempo aufrechterhalten können. In den letzten vierzig Jahren hatte man ganz unterschiedliche Theorien über den genauen Ablauf der Endozytose an Synapsen entwickelt. Volker Haucke und seine Postdoktorandin Natalia Kononenko stimulierten nun Nervenzellen von Mäusen mit unterschiedlichen Intensitäten und analysierten dann das Vesikel-Recycling mittels fluoreszenzmikroskopischer und elektronenmikroskopischer Aufnahmen. Wie sie in einer parallelen Veröffentlichung im Fachjournal Neuron darlegen, können die Nervenzellen auf zwei unterschiedlichen Wegen Vesikel recyceln. 
Bei geringer Auslastung schnüren sich die Vesikel einzeln von der Außenmembran ein. Bei hohen Intensitäten aber wird quasi ein weiterer Turbo zugeschaltet, es greift dann ein zusätzlicher Satz Proteine ein. Bei der dann ablaufenden schnellen Endozytose ziehen die Nervenzellen auf einen Schlag gleich einen größeren Teil ihrer Membran nach innen, schnüren diese ab und formen und sortieren erst dann im Zellinnern die Vesikel, wofür die Vesikelhüllproteine Clathrin und AP2 benötigt werden.

„Unsere Vorstellungen davon, wie Nervenzellen funktioneren, werden zunehmend präziser“, sagt Volker Haucke. Dabei zeige sich immer wieder, dass sehr viele Komponenten zusammenwirken müssen, von denen manche redundant scheinen oder nur subtile Feinjustierungen bewirken. „Gerade die Feinheiten sind interessant, denn die subtilen Veränderungen können zu neurologischen Erkrankungen wie ADHS, Epilepsie, Schizophrenie oder Alzheimer führen.“ Die einzelnen Komponenten der Synapsen lassen sich inzwischen sogar in kinetischen oder gar molekularen Modellen ausdrücken. „Wir stoßen damit an die Grenzen dessen, was Computer überhaupt berechnen können“, sagt Volker Haucke.

Originalpublikationen:

A presynaptic role for the cytomatrix protein GIT in synaptic vesicle recycling
Volker Haucke et al.; Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2014.04.051; 2014

Clathrin/ AP-2 mediate synaptic vesicle reformation from endosome-like vacuoles but are not essential for membrane retrieval at central synapses
Natalia L. Kononenko et al.; Neuron, doi: 10.1016/j.neuron.2014.05.007; 2014

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Medizin, Neurologie, Pädiatrie

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3 Kommentare:

Gast
Gast

Es gibt überhaupt kein ADHS-Syndrom,
passt gut zum “burn-out”

#3 |
  1
Rettungsassistent

Gelten diese Erkenntnisse auch für ADS ohne Hyperaktivität?

#2 |
  0

Dass das Problem von ADHS ein Problem der Enzyme an den Synapsen der hemmenden Neurone ist, wurde schon vor Jahren von Marc Chatenieu (“Der Phallus-Komplex”) beschrieben!

#1 |
  0


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