DNA-Schäden: Reparatur-Puzzleteilchen entdeckt

27. Mai 2014
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Krebsforscher deckten interessante Details dazu auf, wie Zellen Crosslink-Schäden erkennen. Sie wiesen zudem nach, dass für die fehlerfreie Reparatur dieser Schäden das Zusammenspiel von zwei spezifischen Proteinen ausschlaggebend ist.

Umwelteinflüsse wie ionisierende Strahlung, große Hitze oder bestimmte chemische Substanzen beschädigen die DNA fortlaufend. Nur dank effizienter Reparatursysteme können Mutationen weitgehend verhindert werden. Zu den gefährlichsten aller DNA-Schäden zählen die sogenannten Crosslinks. Dabei handelt es sich um kovalente Quer-Vernetzungen beider Stränge der DNA-Doppelhelix. Crosslinks blockieren die Vervielfältigung der DNA und können dadurch zum Tod einer Zelle führen. Außerdem kann ihre fehlerhafte Reparatur die Entstehung von Tumoren auslösen. Die Reparatur von Crosslinks ist hochkomplex und wird heute erst ansatzweise verstanden. Krebsforscher unter der Leitung von Alessandro Sartori von der Universität Zürich decken jetzt interessante Details auf, wie Zellen Crosslink-Schäden erkennen. In ihrer Studie weisen die Wissenschaftler nach, dass für die fehlerfreie Reparatur von Crosslink-Schäden das Zusammenspiel von zwei spezifischen Proteinen ausschlaggebend ist.

Reparaturprotein erkennt Crosslink-Schäden mit Hilfe eines Signalproteins

Für ihre Studie untersuchten die Forscher mit Hilfe von genetisch manipulierten und unveränderten Zellen den „Fanconi-Anemia-Signalweg“, der die komplexe Reparatur von Crosslinks koordiniert. Sartori und Kollegen wollten wissen, ob und wie der Signalweg und das Reparaturprotein „CtlP“ miteinander interagieren. „Wir können zeigen, dass CtlP Crosslinks mit Hilfe des Fanconi-Anemia-Signalwegs, genauer dem ‚FANCD2‘-Protein, effizient erkennt und repariert“, erläutert Sartori. Die Wissenschaftler haben zudem entdeckt, an welcher Stelle sich „FANCD2“ an das „CtlP“-Protein anlagert. Das Zusammenspiel der beiden Proteine ist gemäß den Forschern notwendig für die fehlerfreie und reibungslose Reparatur von Crosslink-Schäden. Es verhindert Chromosomenbrüche und Verlagerungen von ganzen Chromosomenabschnitten an eine andere Position (siehe Abbildung). Der als chromosomale Translokation bezeichnete Vorgang ist eine der Hauptursachen für die Entstehung von Krebs.

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Einsatz von Crosslinks auslösenden Substanzen zur Bekämpfung von Krebs © UZH

In der Krebs– bzw. Chemotherapie werden heute Substanzen eingesetzt, die bei den Krebszellen gezielt Crosslink-Schäden auslösen. Die neuen Erkenntnisse sind sowohl für das Verständnis für die Entstehung von Krebs als auch im Hinblick auf die weitere Entwicklung von verbesserten Medikamenten wichtig.

Originalpublikation:

FANCD2 and CtIP Cooperate to Repair DNA Interstrand Crosslinks
Alessandro A. Sartori et al.; Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2014.03.069; 2014

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Medizin, Onkologie

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