Adrenalin: Opa darf bleiben (vorerst)

18. Juli 2012
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Es gibt Dutzende Betablocker, etliche Calciumantagonisten und Pharmaka gegen Fußpilz. Für die lebenswichtige Indikation der Reanimation ist aber nur ein einziges Medikament zugelassener Standard: Adrenalin - und selbst bei dem Monopolisten ist die Datenlage mehr als dürftig.

Adrenalin nicht besser als Placebo?

Im Jahr 1995 wurde von Woodhouse et al. die erste randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Adrenalingabe bei der Reanimation durchgeführt. Das Versuchsprotokoll sah vor, dass bei einer Reanimation nach AHA-Richtlinien die ersten beiden Medikamentengaben aus einem Studienpräparat (10 mg Adrenalin vs. Placebo) bestanden. Von 339 Patienten, die in die Studie eingeschlossen werden konnten, erhielten 94 das hochdosierte Adrenalin. In dieser Versuchsgruppe gab es keine sekundär Überlebenden. 100 Patienten erhielten Placebo. Auch hier gab es keine sekundär Überlebenden. Die größte Patientengruppe (145 Patienten) wurde nach dem AHA-Standardprotokoll reanimiert, da sich die Notärzte weigerten, eventuell ein Placebo zu applizieren. In dieser Patientengruppe erhielten die Patienten 1 mg Adrenalin und es gab lediglich drei sekundär Überlebende. Eine derartige Studie wäre in Deutschland aus ethischen und arzneimittelrechtlichen Gründen nicht möglich gewesen. Sie zeigt eine Tendenz und lässt an der Wirksamkeit von Adrenalin zweifeln. Die Autoren schreiben dem Adrenalin bereits zu diesem Zeitpunkt eine „Grandfather-rule“ zu. Opa darf bleiben, auch wenn er nicht mehr wirklich nützlich ist…

Was sollte das ideale Reanimationspharmakon leisten?

  1. Es sollte spezifisch die peripheren Gefäße verengen.
  2. Es sollte die Auswurffraktion des Herzens bei der mechanischen Herzdruckmassage erheblich steigern.
  3. Es sollte gut steuerbar sein, aber auch ausreichend lange wirken.
  4. Es sollte keine Arrhythmien auslösen.
  5. Es sollte auf keinen Fall den Sauerstoffbedarf erhöhen.
  6. Die Wirksamkeit sollte hinreichend belegt sein.

Adrenalin erfüllt aber nur Forderung Nummer 2!

Das als Hormon wirksame Adrenalin wirkt agonistisch auf adrenerge α- und β-Rezeptoren. Am Herzen überwiegt die Anzahl der β1-Rezeptoren, deren Anregung zu einer Steigerung der Erregungsleitung und der Kontraktionskraft in allen Bereichen des Herzens führt. Die Wirkung auf die Gefäße erstreckt sich hauptsächlich auf die Arteriolen. Da Adrenalin sowohl auf α- als auch auf β-Rezeptoren wirkt, ist der Effekt regional unterschiedlich.

Bei der Reanimation beruht der Effekt von Adrenalin hauptsächlich auf einer Steigerung des koronaren Perfusionsdrucks. Die Stimulation der α-Rezeptoren und die damit verbundene Vasokonstriktion ist in der Anfangsphase der Reanimation dominierend. Für die zerebrale Perfusion ist die Tonussteigerung in den großen intrathorakalen arteriellen Gefäßen ausschlaggebend. Ein positiv inotroper Effekt wird durch die Anregung der β-Rezeptoren hervorgerufen, der die Alphastimulation ergänzt, nachdem ein spontaner Kreislauf aufgebaut worden ist. Steigen Herzkraft-, -frequenz und Blutdruck, steigt aber auch der Sauerstoffbedarf! Das ist vermutlich auch der Grund, warum die Zahl der Sekundärüberlebenden so gering ist.

Viel hilft nicht viel

Die aktuellen ERC-Leitlinien treffen zu Adrenalin folgende Aussagen:

  • Bei nicht defibrillierbaren Formen des Herzkreislaufstillstandes (PEA, Asystolie) gibt man 1 mg unmittelbar nachdem ein venöser Zugang geschaffen wurde; danach alle 3-5 Minuten, bis der Spontankreislauf (ROSC) wieder hergestellt ist.
  • Adrenalin ist der Vasopressor der Wahl. Man gibt es bei VF / VT nach dem 3. erfolglosen Schock nach erneuter Aufnahme der Herzdruckmassage, dann alle 3-5 min, jeweils 1 mg.
  • Es gibt keine Studien, die einen Vorteil höherer Adrenalindosierungen zeigen konnten.
  • Nach einem ROSC können auch sehr geringe Adrenalindosen (50–100 μg) eine Tachykardie, myokardiale Ischämie, VT und VF auslösen, daher muss bei einem Spontankreislauf die Dosis vorsichtig titriert werden, um den Blutdruck zu stabilisieren.
  • Eine i.v.-Dosis von 50 μg ist normalerweise für die meisten hypotensiven Patienten ausreichend.
  • Neugeborene: Bei der i.v.-Gabe wird eine Dosis von 10–30 μg/kg KG empfohlen.

Da bei der endotrachealen Applikation die Plasmakonzentrationen absolut unzuverlässig sind und Geräte für die intraossäre-Injektion zur Verfügung stehen, wird die endotracheale Applikation nach den aktuellen ERC- Leitlinien nicht mehr empfohlen.

Alter Schwede: ohne Adrenalin in die Klinik

Neue Studien zu Adrenalin sind rar, abgelaufene Patente verhindern meist ein Sponsoring der Industrie. 2009 wurde eine randomisierte Studie von Olasveengen et al. mit Notfallpatienten durchgeführt. Die Hälfte der 851 Patienten erhielt zunächst weder einen intravenösen Zugang noch Adrenalin. Der primäre Endpunkt der schwedischen Studie war der Anteil der Patienten, die später lebend aus der Klinik entlassen werden konnte. 9,2 Prozent der Patienten ohne intravenösen Zugang und 10,5 Prozent der Patienten mit intravenösem Zugang, von denen 79 Prozent mit Adrenalin behandelt wurden, verließen das Krankenhaus lebend. „Ein intravenöser Zugang und die Gabe von Adrenalin, wie sie derzeit in den Leitlinien gefordert wird, hat in einer randomisierten Studie zwar den Anteil der Patienten erhöht, die nach Reanimation eines Herzstillstands mit spontaner Zirkulation die Klinik erreichten. Doch die Überlebenschancen in der Klinik und im ersten Jahr danach verbesserten sich nicht signifikant…“, so das Resümee der Autoren der Studie.

Lebend rein, tot raus

Auch eine im Jahr 2012 publizierte japanische Studie von Hagihara et al. kommt zu frustrierenden Ergebnissen. Die prospektive Studie untersuchte das Outcome von 417.188 Patienten, die außerhalb der Klinik einen Herzstillstand erlitten und mit Adrenalin therapiert wurden. Das Katecholamin führt zwar häufiger zu einer spontanen Zirkulation vor der Ankunft in die Klinik, die Überlebenschancen sowie kognitive und neurologische Funktionen verschlechterten sich innerhalb des Monats nach dem Ereignis sogar. Die Autoren vermuten als Grund dieser paradoxen Reaktion eine Beeinträchtigung der Mikrozirkulation und eine potentielle kardiale proarrhythmogene Wirkung von Adrenalin.

Vasopressin als Hoffnungsträger?

In einer Studie, die die Überlebenschance nach einem Herz-Kreislauf-Stillstand untersuchte, wurden neue grundlegende hormonelle Reaktionen festgestellt: Bei reanimationspflichtigen Patienten ist das zirkulierende endogene Vasopressin stark erhöht. Weiterhin waren die Vasopressinspiegel bei Überlebenden höher, als bei Patienten, die nicht erfolgreich reanimiert werden konnten. Diese Ergebnisse wiesen darauf hin, dass Vasopressin ein wichtiger körpereigener Faktor sein könnte, um eine Verbesserung des Blutdruckes durch endogene Ausschüttung von Adrenalin, Noradrenalin und Angiotensin II zu erzielen.

In einer tierexperimentellen Studie (V. Wenzel et al.) konnte mit Vasopressin in unterschiedlicher Dosierung ein signifikant besserer Blutfluss in vitalen Organen erreicht werden, als mit hochdosiertem Adrenalin. Vasopressin steigert den zerebralen Blutfluss stärker als Adrenalin, was sich positiv auf den Metabolismus des Gehirns auswirkt. Die Zeitung ZEIT titelte im Jahr 2008 „Das Wunder von Innsbruck“ und beschrieb damit die Forschung des Anästhesisten Prof. Volker Wenzel und seines damaligen Chefs Prof. Karl Lindner. 12 von 257 Patienten überlebten ihren Herzstillstand mit einer Vasopressin-Gabe, mit Adrenalin waren es nur 4 von 262. Leider war der Preis des Überlebens manchmal hoch: etwa 40 Prozent der Patienten, die in der Studie mit Vasopressin erfolgreich reanimiert werden konnten, hatten so starke Hirnschäden, dass sie nicht mehr aus dem Koma erwachten. Dieses Argument schrieben sich auch die Vasopressinkritiker auf die Fahnen. Auch dass etwa zwei Prozent der Überlebenden geistig retardiert überlebten. Gern vergessen wurde aber, dass dies auch unter Adrenalin in derselben Häufigkeit passiert. Die Überlebenschance wird mit Vasopressin im Vergleich zum Adrenalin um 40 Prozent gesteigert.

Doch nicht wunderbar?

Anfang Januar forderte Kevin McIntyre, Kardiologe an der Harvard Medical School, im Editorial der renommierten Fachzeitschrift New England Journal of Medicine (NEJM) den sofortigen Vasopressin-Einsatz. Die New York Times, das Wall Street Journal und viele weitere Medien feierten die Mediziner aus Deutschland. Ist Asystolie jetzt heilbar?

Nach 1.219 abgelieferten Protokollbögen musste die Studie 2003 vorzeitig abgebrochen werden. Politiker, die Pharmaindustrie, andere Forscher, viele standen dem Projekt kritisch gegenüber. Vasorpressin musste aus dem Ausland beschafft werden, es hat keine Zulassung zur Reanimation, die Herstellerfirma kündigte später die Zusammenarbeit. Ein Fortschritt scheint unerwünscht. Die Datenmenge reichte für die Auswertung aus. Ein Jahr später, am 8. Januar 2004, wurde die Studie veröffentlicht. Natürlich ist es auf den ersten Blick ambivalent: ein Patient mit Asystolie kann nicht entscheiden, sprechen, unterschreiben; er wird zum Zwangsprobanden für die Wissenschaft. Ist das ethisch vertretbar? Die andere Seite ist jedoch nicht weniger unethisch: ohne placebokontrollierte oder zumindest im Vergleich zu Adrenalin geführte Studien gibt es auch in Zukunft nur ein Mittel, dessen Wirksamkeit zudem nicht vollständig bewiesen ist.

Die Meinung der AHA im Jahr 2011 zu Vasopressin ernüchtert:

  • Drei prospektive klinische Studien und eine Metaanalyse konnten keinen Unterschied beim Patienten-Outcome (ROSC, Klinikentlassung, neurologisches Outcome) mit Vasopressin vs. Adrenalin als erstem Vasopressor bei der CPR zeigen.
  • Es gibt keine alternativen Vasopressoren, die im Vergleich mit Adrenalin einen Vorteil bei der CPR bieten.

Die Zahl der Asystoliepatienten, die primär erfolgreich vom Rettungsdienst reanimiert werden können, ist in den letzten Jahren angestiegen, die Zahl derer, die nach einem Jahr noch leben, stagniert nahezu. Damit neue Reanimationspharmaka entwickelt werden, sind Studien notwendig. Diese dürfen aber nicht durchgeführt werden, da jede Ethikkomission ein Veto einlegen müsste. Aussicht auf Besserung nicht in Sicht….

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Allgemein

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14 Kommentare:

Aussage kräftig sind nur experimentelle Studien, da die reine Empirie tausenden von unkalkulierbaren Störfaktoren unterliegt.
Die Fleißarbeit mag man loben, der praktische Nutzen ist mindestens fraglich.

#14 |
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Einem kardialem Schock oder einem Kreislaufkollaps begegnet man mit der sofortigen intravenösen Gabe von 1 – 2 g Vitamin C Mittels dieser Injektion erfolgt augenblicklich eine Aktivierung der Nebenniere.Möchte meinen Kollegen diese sehr einfache Methode aus Jahrzehnte langer Erfahrung dringend empfehlen.
Woher das Wissen ? Biochemischer Denkprozess.

#13 |
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In diesem Zusammenhang emphehle ich ” Das Notfall – Handbuch zum Aushängen ” (Jan C. Bemann/Dr.med.Daniel Schmitz

#12 |
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Tierärztin

Als ich diesen Artikel gelesen habe, kam mir vieles bekannt vor, das hatte ich schon mal gelesen, wenn auch aus etwas anderer Sicht:
http://www.tierfreunde.de/forum/index.php?autocom=blog&blogid=10&showentry=45
Es handelt sich zwar lediglich um einen Blog-Eintrag in einem Forum aus dem Jahr 2010. Er scheint mir aber dennoch gut recherchiert, die Quellen genau angegeben. Außerdem habe ich das Gefühl, dass er in Teilen Matthias Bastigkeit als Vorlage gedient hat.

Anstatt ständiger Tierversuche, deren Ergebnisse nicht auf den Menschen übertragbar und somit zwangsläufig letztendlich ernüchternd sind, sollte endlich mal da angesetzt werden, wo es etwas bringt: In der Prävention und, wie es Michael Riediger beschreibt, anstatt ständig neue Experimente durchzuführen, endlich das konsequent verfolgen, was sich bereits als hilfreich erwiesen hat.

#11 |
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Dr. med. Horst Pöhlmann
Dr. med. Horst Pöhlmann

Wie recht hat doch Herr Seidler. Das würde aber die jahrzehntelange Unterdrückung des Wissens über Strophantin bedeuten. Ausserdem kann man Strophantin nicht patentieren. Wer verdient dann daran? Auch Ozon Therapie würde die cerebralen Schäden nach Reanimation erheblich mindern wenn nicht sogar verhindern. Ich habe das als leitender Arzt einer Klinik immer wieder erlebt. Danke für die ehrliche Aufklärung.

#10 |
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Rettungsassistent

Mit Placebos zu reanimieren finde ich ganz schön mutig und ist in Deutschland auch nicht vorstellbar. Man sieht hier aber deutlich, dass der medizinische Wissensstand in Bezug auf die Reanimation noch in den Kinderschuhen steckt. Zudem halte ich eine Studie mit nur 339 Patienten für wenig aussagekräftig. Vielleicht könnte hier eine bundes- oder europaweite Datensammlung von Reanimationsprotokollen mehr Aufschluss geben.

#9 |
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Ärztin

Es gibt so viele Gründe weshalb ein Mensch reanimationspflichtig werden kann. Bei einem meiner notärztlichen Fälle hatte der Patient nach Inhalation von 2 Hub Salbutamol ein Kammerflimmern entwickelt und war zunächst primär erfolgreich Laienreanimiert worden. Während wir Zugang und Tubus legten konnte ich eine kurze Anamnese erheben. Ich habe bei dieser Reanimation bewusst auf Adrenalin verzichtet, die Reanimation war erfolgreich. Trotz Anamnese habe ich erst später erfahren, dass möglicherweise am Vorabend Extasy konsumiert wurde.
Alle meine erfolgreichen Reanimationen bei Patienten ohne späteres neurologisches Defizit waren sofort nach Eintreten des Ereignisses suffizient reanimiert, teilweise auch Laienreanimiert.Bei keinem dieser Patienten kam Adrenalin zum Einsatz. Entscheidend war immer der sofortige Beginn einer suffizienten Herzmassage und Beatmung. Kein Patient, der notärztlich mit Adrenalin reanimiert wurde (werden musste) verließ die Klinik ohne meist schweres neurologisches Defizit wenn er überlebte. Selbstverständlich müssen Patienten bei Auffindesituationen ohne weitere Informationen nach ERC-Leitlinie reanimiert werden, sind jedoch Daten verfügbar sollte man m.E. Nutzen und Schaden des Medikamentes abwägen.

#8 |
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Dipl.-Ing. Matthias Seidler
Dipl.-Ing. Matthias Seidler

Opa könnte ja wieder mit Strophanthin unterstützt werden
(=> Dr. Kern, von Ardenne, Charite ect.)
Dies würde aber die Ernüchterung beenden….

#7 |
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Christian Becker
Christian Becker

Ich schließe mich der Meinung des Kollegen Riediger an:
– Konsequente Ausbildung in CPR aller Bürger
– Konsequente Verbreitung von AED’s in allen öffentlichen Bereichen, am besten über jeden Feuerlöscher.

#6 |
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Dr. Ralf Schnelle
Dr. Ralf Schnelle

@ Karsten Arsinakis: Stephan Dönitz hat vollkommen recht, die ERC-Leitlinien waren an einer Stelle in der Tat falsch formuliert. Das Wort “erfolglos” bitte ersatzlos streichen. Gemeint ist, Adrenalin zum Zeitpunkt des dritten Schocks zu geben, unabhängig von einem eventuellen Erfolg desselben. Also NACH SCHOCK KEINE ANALYSE MEHR! Damit der Schock nicht durch Manipulationen am Zugang verzögert wird, hat man die frühere Aussage “vor dem dritten Schock” geändert.

#5 |
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Rettungsassistent

@ Herr Dönitz,
Laut ERC Richtlinien ist der Wortlaut aber “erfolglos”. Genau so steht es dort drin. Und ich habe damit im Rahmen eienr Reanimation auch keine Probleme, direkt nach dem Schock auf den Monitor zu schauen und den Beginn der Thoraxkompression damit um ca. 1 Sekunde zu verzögern. Besser 1. Sekunde später anfangen als in einen ROSC 1 mg Adrenalin reinzujagen und den damit direkt wieder zunichte zu machen. Wir alle wissen doch, was 1 mg Adrenalin bei einem Sinusrhythmus anrichtet.

#4 |
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Michael Riediger
Michael Riediger

Was m.E. viel sinnvoller wäre als die ewige Suche nach einem Wundermedikament für die Reanimation, wäre eine konsequentere Schulung der Bevölkerung in CPR, so daß die Laienreanimation keine solche Seltenheit mehr wäre, wie es aktuell leider der Fall ist.

#3 |
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Gesundheits- und Krankenpfleger

Schöner Beitrag insgesamt!
Kleine Anmerkung am Rande jedoch. In dem Beitrag heißt es zum Adrenalin “Man gibt es bei VF / VT nach dem 3. erfolglosen Schock nach erneuter Aufnahme der Herzdruckmassage.”
Dies ist insofern zumindest irreführend, weil man nach einer Schockabgabe nach ERC-Leitlinien KEINESFALLS eine Rhythmusanalyse macht, sondern sofort weiter CPR macht. Der Text impliziert durch das Wort “erfolglos” aber, dass das Medikament nur gegeben würde, sofern das VF / VT weiter besteht. Genau das aber soll der Anwender ja gerade NICHT durch eine Rhythmusanalyse prüfen, sondern sofort weiter reanimieren. Zugegeben, es ist scheinbar eine Kleinigkeit, aber in der Konsequenz potenziell mit großen Auswirkungen behaftet. Bereits seit 2005 ist gemäß ERC die Ära der Rhythmusanalyse nach der Schockabgabe vorbei. Das hat sich 2010 nicht geändert. Und wenn schon klar ist, dass Adrenalin nicht so viel nützt, dann sollte man zumindest das machen, wovon man weiß, dass es nützt: möglichst ununterbrochene, hochwertige Thoraxkompressionen! Genau diese werden aber durch unangebrachte Rhythmusanalysen behindert.

#2 |
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Rettungsassistent

Da nützen auch acd-cpr ,resq-pod und alles weitere nichts.
Hoffentlich gibt es für “Opa” bald Unterstüzung.

#1 |
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