COPD: Das widerlegte Makrophagen-Dogma

21. März 2014
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Die Therapien vieler Erkrankungen basieren auf einer Theorie, beispielsweise bei der COPD. Dumm nur, wenn die Theorie falsch ist. Wissenschaftler haben eine seit Jahrzehnten gefestigte Hypothese über Makrophagen aufheben können und ermöglichen dadurch erstmals passende Therapien.

Seit langem herrscht in der Immunologie die Meinung vor, dass es zwei Arten von Makrophagen gibt: pro-inflammatorische M1- und anti-inflammatorische M2-Makophagen. Makrophagen spielen als Teil des angeborenen Immunsystems eine wichtige Rolle bei vielen Krankheiten und kommen in großer Zahl in allen Geweben vor. Aufgrund dieser These wurden beispielsweise COPD-Patienten behandelt. Man postulierte, dass die Makrophagen für den pro-inflammatorischen Zustand verantwortlich seien und versuchte, die Reaktion mit anti-entzündlichen Medikamenten zu unterdrücken. Der gewünschte Erfolg blieb aus. Die Forscher und Mediziner konnten sich das nicht erklären.

Fehlerhafte Hypothese – seit Jahrzehnten

Doch Wissenschaftler um Prof. Joachim L. Schultze vom Life & Medical Sciences (LIMES) Institut der Universität Bonn haben nun herausgefunden und nachgewiesen, dass die Anfangshypothese falsch ist, nämlich das Dogma, dass es nur zwei Typen von Makrophagen gibt.

In einem umfassenden Experiment zeigte die Arbeitsgruppe, dass Makrophagen auf unterschiedliche Stimuli auch mit unterschiedlichen Programmen reagieren. Prof. Schultze erklärt: „Makrophagen funktionieren wahrscheinlich wie ein Kleincomputer. Sie bekommen ein Eingangssignal, also z.B. eine Mischung von Signalmolekülen, und berechnen daraus ein spezifisches Effektorprogramm, damit die Situation in dem Gewebe optimal gelöst werden kann.“ Diese Hypothese ziehen die Wissenschaftler aus den genomweiten Analysen, die sie gemacht haben. Mit 30 unterschiedlichen Stimuli haben sie Makrophagen behandelt und anhand der Genexpression gemessen, welches Programm in den Makrophagen abläuft. Die Messungen wurden dann unvoreingenommen analysiert. „Die Daten haben gesprochen. Es sind nicht zwei Arten von Makrophagen, es sind ganz viele verschiedene“, erläutert Prof. Schultze. „Das ist auch nicht verwunderlich, denn Makrophagen kommen in allen Geweben vor und müssen sich schnell und spezifisch auf verschiedenste Bakterien, Viren und Entzündungsreaktionen einstellen können.“ Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift Immunity veröffentlicht worden.

Weg frei für passende Therapien

Die Erkenntnisse aus Bonn verkomplizieren natürlich alles, was bisher als selbstverständlich und sicher galt. Manche Kollegen seufzen daher schwer über diesen plötzlichen Komplexitätszuwachs. Die meisten jedoch sind erleichtert, dass das Dogma nun widerlegt ist, wie Prof. Schultze berichtet. Denn schon seit Jahren gab es Forschungsergebnisse, die sich mit der bisherigen Theorie nicht erklären ließen. Außerdem ist nun der Weg frei, für neue Ansätze in Diagnostik und Therapie verschiedenster Erkrankungen, bei denen Makrophagen beteiligt sind.

COPD endlich behandelbar machen?

Die Bonner Wissenschaftler wollen sich nun intensiv mit der COPD beschäftigen. In ihren Analysen konnten sie zeigen, dass Makrophagen bei COPD-Patienten ein völlig eigenes Muster aufweisen. Die „klassischen“ Marker spielen bei dieser entzündlichen Reaktion keine Rolle. Damit wird auch verständlich, warum die bisherigen therapeutischen Ansätze unwirksam waren: die Medikamente haben auf die bei der COPD aktiven Makrophagen keine Wirkung.

Aus den Transkriptomanalysen der Makrophagen in verschiedenen Geweben können die Wissenschaftler nun herauslesen, welche Wirkmechanismen zu welcher Makrophagen-Charakteristik gehören. Diese können dann therapeutisch angegangen werden. Dafür sind mitunter nicht einmal neue Medikamente notwendig – die vorhandenen müssen nur bei den richtigen Erkrankungen eingesetzt werden. Eine Entzündung in der Leber kann also eine ganz andere Therapie benötigen, als eine Entzündung in der Lunge oder im Gehirn.

Unterschiedliche Therapien im Verlauf der Erkrankung

Doch nicht nur das. „Jede Krankheit hat zu jedem Zeitpunkt ein eigenes Profil“, erläutert Prof. Schultze. Kann bei einer chronischen Erkrankung die ursprüngliche Noxe durch das Immunsystem nicht behoben werden, so setzt mitunter eine Reaktion ein, die das Krankheitsgeschehen für den Körper aushaltbar macht. Das ist beispielsweise der Fall, wenn Gewebe fibrotisch wird. Zuerst versuchen u.a. Makrophagen, den inflammatorischen Herd stillzulegen. Gelingt das nicht, können Makrophagen aber auch ein anderes Programm fahren und Fibroblasten stimulieren, welche die Umwandlung in inaktives Bindegewebe bewirken.

Goldgräberstimmung setzt ein

Die Bonner Arbeitsgruppe kann sich vor Kooperationsanfragen kaum noch retten. Pharmafirmen möchten die im humanen System gewonnenen Daten verwenden, um für ihre Entwicklungen Nutzen zu ziehen und Forscher aus den verschiedensten Gebieten bitten darum, bei der Auswertung der eigenen Daten zu helfen.

Prof. Schultze und sein Team aus experimentell arbeitenden Forschern und Bioinformatikern möchte sich nun auf drei Themenbereich konzentrieren. Zum einen ist das, wie bereits erwähnt, die COPD. Zum anderen ist das die Arteriosklerose, die in Zusammenarbeit mit Prof. Latz untersucht wird. Auch bei der Arteriosklerose gibt es Hinweise, dass die typischen anti-inflammatorischen Medikamente nicht im gewünschten Umfang wirksam sind. Die Wissenschaftler haben in einer Zusammenarbeit bereits herausgefunden, dass es einen zentralen Schalter gibt, der für die Umprogrammierung der Makrophagen von einer sinnvollen Tätigkeit als Säuberungszellen in den Gefäßen in eine entzündungsfördernde Tätigkeit verantwortlich ist. Dieser Schalter ist das Protein ATF3. HDL bewirkt durch das Anschalten von ATF3, dass sich Makrophagen wieder auf ihre ursprüngliche Funktion zurück besinnen und die Entzündung zum Stillstand kommt. Weitere Untersuchungen sollen zeigen, ob auch andere Moleküle und Wirkstoffe dazu in der Lage sind. Der dritte Themenkomplex sind Makrophagen im Zusammenhang mit Tumorgeschehen. Auch hier führte die bestehende Lehrmeinung bisher dazu, dass die eigentlich wirkenden Mechanismen übersehen wurden. In einem europäischen Kooperationsnetzwerk sollen hier neue Erkenntnisse gewonnen werden.

„Es ist gut, dass das Dogma jetzt gefallen ist. Es hat uns im freien Denken und Forschen behindert. Nun können wir vollkommen unvoreingenommen auf die Daten blicken und uns daran orientieren“, freut sich Prof. Schultze.

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8 Kommentare:

Heike Lensch
Heike Lensch

Doch nicht nur das. „Jede Krankheit hat zu jedem Zeitpunkt ein eigenes Profil“, erläutert Prof. Schultze. Kann bei einer chronischen Erkrankung die ursprüngliche Noxe durch das Immunsystem nicht behoben werden, so setzt mitunter eine Reaktion ein, die das Krankheitsgeschehen für den Körper aushaltbar macht.

Das hat Samuel Hahnemann bereits von 200 Jahren herausgefunden. Bleibt zu hoffen, dass diese Erkenntnis dann wirklich auch in den Therapien ihre Anwendung findet.

#8 |
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Dr.Bayerl
Dr.Bayerl

zu#6 völlig richtig siehe flexikon.doccheck.com:
Man unterscheidet u. a. folgende Formen:

im Bindegewebe: Histiozyt
im Gehirn: Mikrogliazelle
in der Lunge: Alveolarmakrophage
in der Leber: Kupffer’sche Sternzelle
in der Plazenta: Hofbauer-Zelle
im Knochen: Osteoklast
in Haut: Langerhans-Zelle

das ist noch nicht alles!
Da gibt es z.B. noch den lebenswichtigen Eisentransport von der Milz ins Knochenmark

#7 |
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Gast
Gast

Es gibt allerdings kein “Dogma”, das man dann ändern müsste.
Ist wohl eher der Wunsch nach “Goldgräberstimmung” :-)

#6 |
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Das Inflammationsgeschen bei COPD scheint doch eher autoimmun bedingt zu sein (siehe hierzu z.B. Cosio MG et al. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2009;360:2445-2454). Wir dürfen davon ausgehen, dass in diesem Fall die Makrophagen bestimmt eine Rolle spielen, aber m.E. eher eine Nebenrolle.
Dass die klassischen Entzündungsmarker wie CRP bei autoimmun bedingten Entzündungsschüben nicht anzeigen sieht man in der Praxis leider immer wieder. Die klassische BSG und das eher moderne Kupfer im Vollblut sind hier nach meiner Erfahrung oft sicherer (beschäftige mich mit Autoimmunopathien seit zwanzig Jahren).
Bei COPD ist es oft hilfreich, einerseits die hypererge Immunlage im Blick zu haben (z.B. mit Vitamin D, Selen, w3-Fettsäuren usw.), andererseits die Biomechanik des Atemapparates. Segmentblockaden BWS, Verklebungen der Schulterblätter, costo-sternale Gelenkblockaden, Zwerchfellfixationen, Motilitätsstörungen der Leber u.v.m. machen den Betroffenen oft das Leben schwer, sind aber aus osteopathischer Sicht in der Regel gut behandelbar.
Persönlich finde ich diesen Weg – zumindest im Moment – für die Betroffenen gangbarer, als auf eine möglicherweise irgendwann einmal in der Zukunft zugelassene Therapie zu warten, die sich aus den hier publizierten Forschungen ergibt.
Aude sapere!

#5 |
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Gabriele Mensching
Gabriele Mensching

und nun?

#4 |
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Waltraud Hunze
Waltraud Hunze

Gast aus Bonn
Herzlichen Glückwunsch den Bonner Wissenschaftlern. Ich hoffe, dass mir die Forschungsergebnisse bezüglich COPD noch zugute kommen.

#3 |
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Gast
Gast

Das wäre so schön wenn es was gäbe das uns copd Patienten ein bischen erleichterung bringen würde. Nur ein bischen mehr luft.

#2 |
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Vielen Dank für den interessanten Artikel!

#1 |
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