Wiskott-Aldrich-Syndrom: Grenzen der Gentherapie

13. März 2014
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In einer klinischen Gentherapiestudie zur Behandlung des Wiskott-Aldrich-Syndroms konnten Forscher nun eine langanhaltende Wirksamkeit der Stammzell-Gentherapie nachweisen. Andererseits traten mehrere Jahre nach der gentherapeutischen Behandlung gehäuft akute Leukämien auf.

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom, erstmals im Jahr 1937 von Alfred Wiskott im Dr. von Haunerschen Kinderspital beschrieben, zeichnet sich durch eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Blutungen und Krebserkrankungen aus. Die einzige Heilungschance besteht bisher in einer Transplantation von Blutstammzellen von einem Familien- oder Fremdspender. Doch dies ist mit einem hohen Risiko verknüpft, insbesondere wenn kein gut passender Spender zur Verfügung steht.

In den Jahren 2006 bis 2009 wurden zehn Kinder, bei denen eine herkömmliche Behandlung nicht möglich war, in eine experimentelle Therapiestudie aufgenommen, um die therapeutische Wirksamkeit einer Stammzell-Gentherapie zu prüfen. Bei diesem Verfahren werden den Kindern eigene Blutstammzellen entnommen und mithilfe von retroviralen Genfähren so verändert, dass der Gendefekt behoben wird. Diese genetisch korrigierten eigenen Stammzellen werden den Patienten wieder zurück übertragen.

Wirksamkeit blieb nicht ohne Nebenwirkungen

„Die betroffenen Kinder kamen aus der ganzen Welt zu uns, da sie in ihren Heimatländern USA, Australien und diversen europäischen Ländern keine Hilfe fanden“, sagt Dr. Christian Braun, Erstautor der Studie. „Die klinischen Erfolge haben Kinder, Eltern und uns Ärzte sehr überrascht – die Krankheitssymptome verschwanden und wir konnten im Labor nachweisen, dass die Blutzellen nun genetisch und funktionell korrigiert waren“, so Braun. Leider zeigte sich nach einigen Jahren, dass die Wirksamkeit dieses Verfahrens nicht ohne Nebenwirkungen blieb. Sieben von zehn Patienten haben eine akute lymphatische oder akute myeloische Leukämie entwickelt. Umfassende genetische Untersuchungen zeigten, dass die derzeit unausweichliche zufallsartige Integration der Genfähren ins Erbgut der Stammzellen dazu führte, dass Onkogene aktiviert wurden.

„Wir gehen davon aus, dass die in dieser Studie verwendeten klassischen retroviralen Genfähren zum Entstehen der Leukämien beigetragen haben. Allerdings sind noch nicht alle Fragen geklärt. Weiterführende Studien müssen zeigen, welche Rolle die durch den Gentransfer bedingten genetischen Veränderungen und die zugrundeliegende Defizienz bei der Leukämieentstehung spielen. Ganz sicher ist es so, dass wir an diesen Krankheitsfällen viel darüber lernen, wie Leukämie entsteht“, betonen die Heidelberger Forscher um Dr. Anna Paruzynski, Dr. Manfred Schmidt und Professor Christof von Kalle.

Weiterentwicklung des Verfahrens

Die Entwicklung neuer Gentherapieverfahren ist ein langer Weg. Die ersten zehn Patienten in dieser Studie haben dazu beigetragen, dass wichtige Erkenntnisse über Wirksamkeit und Grenzen der Gentherapie deutlich wurden. „Wir müssen nun versuchen, das Verfahren weiter zu entwickeln, um eine gute Wirkung zu erreichen, die mit einem deutlich geringeren Risiko für die Patienten verbunden ist“, kommentiert Christoph Klein, Direktor der Klinik für Kinderheilkunde im Dr. von Haunerschen Kinderspital der LMU München.

Alle betroffenen Kinder werden weiterhin unter der Ägide des Ärzteteams aus München behandelt. Acht der zehn Studienpatienten geht es heute gut, zwei sind im Rahmen von Komplikationen bei der Fremdspender-Transplantation gestorben.

Originalpublikation:

Gene Therapy for Wiskott-Aldrich Syndrome — Long-Term Efficacy and Genotoxicity
Christian Jörg Braun et al.; Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.3007280; 2014

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Forschung, Medizin, Onkologie

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