Tumortherapie: Wirkstoff nimmt Resistenzhürde

11. März 2014
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Molekularbiologen haben im Labor eine Strategie entwickelt, um bei einem neuen Therapieansatz für Prostatakarzinom-Patienten Resistenzen zu überwinden und möglicherweise die Zellmigration zu unterdrücken. Die neue Therapie greift in den Kalziumhaushalt der Krebszellen ein.

Bei etwa der Hälfte aller untersuchten Prostatatumoren konnte das Forscherteam um Professor Richard Zimmermann und Dr. Markus Greiner jedoch einen Resistenzmechanismus in den Zellen nachweisen, der ein Hindernis für die neue Therapie darstellen könnte. Die Molekularbiologen fanden heraus, dass eine erhöhte Konzentration des Proteins Sec62 Ursache dieser Resistenz ist. Ihre Laborergebnisse in Zelllinien deuten darauf hin, dass ein Wirkstoff, der früher gegen psychische Störungen eingesetzt wurde, der Resistenz entgegenwirken und außerdem die Zellmigration unterbinden kann.

Tumorzellen mit erhöhtem Sec62-Gehalt resistenter

Gegen das Prostatakarzinom, die häufigste bösartige Erkrankung des Mannes, wird derzeit ein neuer Therapieansatz erforscht. US-Wissenschaftler haben in den letzten Jahren sogenannte Thapsigargin-Analoga entwickelt, die gezielt Krebszellen abtöten, indem sie die Kalziumspeicher in diesen Zellen entleeren. Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät der Saar-Universität in Homburg konnten jedoch in aktuellen Forschungsarbeiten zeigen, dass bei etwa der Hälfte der Prostatakarzinompatienten die Tumorzellen einen Resistenzmechanismus gegen eine solche Therapie aufweisen. „Dieser Resistenzmechanismus ist auf eine erhöhte Konzentration des Proteins Sec62 zurückzuführen“, erläutert Professor Richard Zimmermann. Der hohe Sec62-Gehalt bewirkt in der Zelle, dass das Protein „Calmodulin“ die Kanäle verschließt, aus denen das Kalzium aus dem endoplasmatischen Retikulum, ausströmen soll. „Das ist der Grund dafür, dass Tumorzellen mit erhöhtem Sec62-Gehalt resistenter gegenüber der Therapie mit Thapsigargin-Analoga sind“, erläutert Zimmermann.

Trifluoperazin bindet an Calmodulin

Zimmermanns Arbeitsgruppe am Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie hat im Labor mit Hilfe von Zellkulturen hierfür möglicherweise eine Lösung gefunden, die jetzt im Fachblatt BMC Cancer veröffentlicht wurde. „Wir konnten in Tumorzelllinien nachweisen, dass dieser Nachteil mithilfe der Substanz Trifluoperazin, kurz TFP, aufgehoben werden kann. Dieser Wirkstoff wurde bereits als Neuroleptikum unter dem Markennamen Jatroneural® gegen psychische Störungen eingesetzt“, sagt Dr. Markus Greiner. „TFP bindet direkt an das Protein Calmodulin an und verhindert, dass es die Kanäle verschließt“, erklärt Greiner.

Krebszelle verliert die Orientierung

Sec62 erwies sich nicht nur beim Prostata-, sondern auch beim Schilddrüsen– und Lungenkarzinom als wichtiger Tumormarker. Die Homburger Forscher bringen das Protein mit einer aggressiveren Erkrankung und somit einer schlechteren Prognose in Verbindung. Auch bei Tumoren, die bereits Metastasen gebildet hatten, fanden sie einen erhöhten Sec62-Gehalt. „Kalzium ist ein wichtiges Signalmolekül für die Zellmigration, die Voraussetzung für die Bildung von Metastasen ist“, sagt Markus Greiner. Das Kalzium sorgt in der Zelle dafür, dass diese ihre Bewegungsrichtung erkennen kann. Werden die Tumorzellen mit TFP behandelt, leert sich der Kalziumspeicher, die Zelle verliert sozusagen die Orientierung. „Dies führt zu einem fast vollständigen Stopp der Zellmigration“, erklärt der Molekularbiologe.

Kombinierte Behandlung mit TFP und Thapsigargin-Analoga

„Wir schlagen eine kombinierte Behandlung mit TFP und Thapsigargin-Analoga vor. Diese könnte in Zukunft eine mögliche Therapieoption für viele Patienten sein, deren Tumor ansonsten aufgrund des hohen Sec62-Gehalts nicht mit Thapsigargin therapierbar wäre“, erläutert er. Ihre Ergebnisse werden die Homburger Forscher in den nächsten Jahren in weiteren Studien im Labor überprüfen, bevor an eine klinische Erprobung gedacht werden kann.

Originalpublikation:

Targeting cell migration and the endoplasmic reticulum stress response with calmodulin antagonists: a clinically tested small molecule phenocopy of SEC62 gene silencing in human tumor cells
Maximilian Linxweiler et al.; BMC Cancer, doi: 10.1186/1471-2407-13-574 , 2013

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