Alzheimer: Auslöser reift in mehrstufigem Prozess

7. März 2014
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Wissenschaftler haben nachgewiesen, dass mit dem Fortschreiten von Alzheimer nicht nur die Menge des abgelagerten Beta-Amyloid zunimmt, sondern dass die Eiweißaggregate einen mehrstufigen „Reifungsprozess“ durchlaufen.

Bestimmte Reifungsschritte sind dabei charakterisiert durch das Auftreten spezifischer modifizierter Amyloidpeptide, von denen bekannt ist, dass sie die Interaktionsfreudigkeit gegenüber anderen Proteinen erhöhen. „Das heißt, die Substanz wird immer klebriger und neigt verstärkt zur Verklumpung, was sie noch toxischer auf die Nervenzellen im Gehirn wirken lässt“, erklärt Professor Dietmar Thal. Er ist Leiter der Sektion Neuropathologie der Universität Ulm und Projektleiter der Studie über den Zusammenhang zwischen biochemischen und klinischen Stadien bei Alzheimer.

Zwar geht man mittlerweile davon aus, dass sich bereits weniger stark aggregierte Formen dieses Peptids (Beta-Amyloid-Oligomere) toxisch auf empfindliche Hirnstrukturen wie Synapsen auswirken. „Die klinischen Symptome der Alzheimer-Demenz treten allerdings meist erst dann auf, wenn sich im Gehirn bereits pathologische Veränderungen durch abgelagerte Fibrillen und Plaques zeigen“, so Professorin Christine von Arnim. Die Oberärztin in der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Ulm gehört neben dem Neuropathologen Dietmar Thal und dem Biochemiker Professor Marcus Fändrich zu den Gründern der Ende letzten Jahres ins Leben gerufenen „Projektgruppe Alzheimer-Forschung Ulm“.

Immer komplexere Strukturen

Das interdisziplinäre Team aus Wissenschaftlern der Ulmer Universität und des Universitätsklinikums Ulm konnte nun anhand zahlreicher Gewebeproben zeigen, dass sich im Gehirn von verstorbenen Alzheimer-Kranken mit Demenzsymptomen eine spezielle phosphorylierte Form des Peptids nachweisen lässt, die die Bildung von Beta-Amyloid-Oligomeren fördert. Diese Makromoleküle begünstigen die Fibrillenbildung, indem sie als „Keime“ die Zusammenlagerung der Proteine zu faserartigen Molekülkomplexen befördern. Hirngewebe von Alzheimer-Kranken im vorklinischen Stadium wies kein phosphoryliertes Amyloid aber in vielen Fällen eine andere verkürzte, so genannte Pyroglutamat-modifizierte Amyloidvariante auf. Von dieser Variante ist bekannt, dass auch sie die Aggregationsneigung der Fibrillen erhöht. „Man kann sich das als eine Art Reifungsprozess vorstellen, über den das Beta-Amyloid immer komplexere Strukturen annimmt, die den Neuronen immer stärker zusetzen“, veranschaulicht Fändrich.

Antikörper gegen Beta-Amyloid machen die Plaques im Gehirngewebe durch die Färbung gut sichtbar (Bild oben links), Antikörper gegen abnormales tau-Protein zeigen dagegen typische Veränderung. © Dietmar Thal

Antikörper gegen Beta-Amyloid machen die Plaques im Gehirngewebe durch die Färbung gut sichtbar (Bild oben links), Antikörper gegen abnormales tau-Protein zeigen dagegen typische Veränderung.
© Dietmar Thal

Drei biochemische Stadien

Die Forscher haben ihre Studienergebnisse schließlich in ein hierarchisches Krankheitsmodell mit drei biochemischen Stadien überführt: im ersten biochemischen Stadium lassen sich ausschließlich Beta-Amyloid-Ablagerungen nachweisen. In Stadium zwei dagegen findet sich zusätzlich die modifizierte Variante, die durch Verkürzungen gekennzeichnet ist und im dritten Stadium tritt darüber hinaus die phosphorylierte Variante des Beta-Amyloids hinzu. „Alle klinischen Alzheimer-Fälle mit erkennbaren Symptomen waren biochemisch dem Stadium 3 zuzurechnen, die durch das Auftreten von phosphoriliertem Beta-Amyloid gekennzeichnet ist“, erläutert Erstautor Dr. Ajeet Rijal Upadhaya. „Es gibt also einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Ausprägung der klinischen Symptomatik und der durch die Peptid-Modifikationen verstärkten „Reifung“ der Beta-Amyloid-Strukturen von löslichen Peptidmolekülen und Oligomeren hin zu Fibrillen und Plaques“, so der wissenschaftlicher Mitarbeiter.

Einlagerung verstärkt die Verklumpungsneigung

Die Ulmer Alzheimer-Forschungsgruppe konnte also in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Universität Bonn und der japanischen Gunma University School of Health Sciences in Maebashi zeigen, dass durch die Einlagerung modifizierter Amyloid-Proteine die Verklumpungsneigung löslicher und unlöslicher Beta-Amyloid-Peptide verstärkt wird. Wir hoffen nun, dass sich mit unseren Befunden bessere Ansatzpunkte für neue Therapien finden lassen. Denn noch immer gibt es keine wirksamen Medikamente, mit denen sich Alzheimer wirklich heilen lässt“, so das Ulmer Forscherteam.

Originalpublikation:

Biochemical stages of amyloid-β peptide aggregation and accumulation in the human brain and their association with symptomatic and pathologically preclinical Alzheimer’s disease
Ajeet Rijal Upadhaya et al.; Brain, doi: 10.1093/brain/awt362, 2014

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Forschung, Medizin, Neurologie

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