Biosimilars: Ähnlich oder gleich?

4. März 2014
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Generika helfen seit mehr als 20 Jahren, die Ausgaben der Pharmakotherapie zu senken. Im Jahr 2006 kamen die ersten Biosimilars auf den Markt. 2014 werden erstmals mehr Biologika generisch als chemische Wirkstoffe. Grund für einen kritischen Blick auf die innovative Substanzklasse.

Alle Biosimilars sind rekombinante Proteine. Beispielsweise Somatropin, Filgrastim, Epoetin, Interferon alfa oder Follitropin alfa. Im Gegensatz zu Generika handelt es sich nicht um identische Kopien des Originals, sondern lediglich um ähnliche Wirkstoffe. Zwar sehr ähnlich, aber eben nicht gleich. Und genau darin sehen Kritiker potenzielle Risiken. Ein bekanntes Molekül von der Größe der Acetylsalicylsäure herzustellen, galenisch zu verpacken und zu vermarkten, ist in hoher Qualität problemlos möglich. Biosimilars sind aber riesige, hoch komplexe und empfindliche Moleküle. In etwa trifft der Größenvergleich von Orange und Kölner Dom zu ASS und monoklonalem Antikörper zu. Jeder Originalhersteller hütet seinen komplizierten Herstellungsprozess wie seinen Augapfel. Soll das Molekül nachgebaut werden, muss ein Zweitanbieter einen vergleichbaren Prozess kostenintensiv entwickeln.

Keine Biogenerika

Generika sind gemäß den Richtlinien des Europäischen Parlaments „Arzneimittel, die die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung von Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel aufweisen und deren Bioäquivalenz mit dem Referenzarzneimittel durch geeignete Bioverfügbarkeitsstudien nachgewiesen wurde“. Biosimilars sind deutlich komplexere Moleküle mit einem Molekulargewicht zwischen 5.000 und 145.000 Dalton. In Einzelfällen beträgt das Molekulargewicht sogar bis zu 500.000 Dalton. Zum Vergleich: ASS hat ein Molekulargewicht von 180 Dalton.

Bei Proteinen ist die biologische Funktion nicht nur von der Struktur abhängig, die durch kovalente Bindungen vorgegeben ist. Von extremer Bedeutung ist zusätzlich die sogenannte Tertiärstruktur. Diese wird beispielsweise durch Wasserstoffbrückenbindungen und andere Kräfte beeinflusst. Bei einer Million Moleküle ist es schon mal denkbar, dass eines davon beim Kopiervorgang an einer anderen Stelle landet oder ein Kohlenstoffatom fehlt. Würde man den Kölner Dom 1 : 1 nachbauen und nur ein Fenster vergessen, wäre es eine fehlerhafte Kopie. Dies kann zu einer Beeinträchtigung der Wirkung führen oder auch mit einer erhöhten Immunogenität einhergehen. Die allergene Potenz des Klons kann ansteigen.

Andere Zulassungskriterien

Die Anforderungen für die Zulassung eines Biosimilars sind andere als für Generika. Der Umfang der präklinischen Daten ist erheblich geringer, die Zahl der Probanden auch. Für jedes Biosimilar wird eine Fall-zu-Fall Prüfung der Zulassungsbehörden festgelegt. Wird das Produkt zugelassen, erstellt die EMEA einen EPAR (European Public Assessment Report), in dem die wichtigsten Charakteristika des Produktes sowie entscheidende Schritte während des Zulassungsprozesses zusammengefasst sind. Die Prüfungen der Agentur umfassen keine Empfehlungen zu der Frage, ob ein Biosimilar-Arzneimittel und sein Referenzarzneimittel austauschbar angewendet werden sollten.

Die EMEA betrachtet Biosimilars als ähnliche Arzneistoffe und strebt gar keine Gleichheit an, weil sie nicht möglich ist: Gemäß der „Overarching Guideline“ der EMEA (Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CHMP/437/049 2) ist es ausreichend, die Ähnlichkeit unter besonderen Umständen basierend auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zu zeigen.
Die Behörde scheint mit der Zulassung dennoch eine Austauschbarkeit mit dem Vergleichsprodukt zu bescheinigen. Das kann man aus der Tatsache ableiten, dass dem Biosimilar dieselbe Wirkstoffbezeichnung (International Nonproprietary Name, INN) zusteht wie dem Vergleichsprodukt. Das lässt den Verdacht aufkommen, es handele sich um Biogenerika. Eine klare Identifizierbarkeit der einzelnen Biosimilars, etwa durch Suffixe griechischer Buchstaben (beispielsweise Epoetin γ, δ, ε usw.) würde hier Abhilfe schaffen.

Richtlinie nur unzureichend umgesetzt

Die WHO diskutiert derzeit darüber, ob biosimilare Wirkstoffe andere INNs erhalten sollten als die Innovatorprodukte. Gemäß Art. 102 e der Richtlinie 2001/83/EG müssen die Mitgliedstaaten sicherstellen, dass sämtliche biologische Arzneimittel bei Meldung eines Verdachtsfalls einer Nebenwirkung eindeutig identifiziert werden können, und zwar durch die Angabe der Chargenbezeichnung und des Namens des Arzneimittels.

Diese Richtlinie wurde in Deutschland nur unzureichend umgesetzt: Es besteht lediglich eine Auflagenbefugnis der Bundesoberbehörde im Sinne einer Kann-Bestimmung, die gemäß Begründung dazu dient, „im Einzelfall geeignete Maßnahmen zur besseren Identifizierbarkeit“ als Auflage zu erteilen. Indikationserweiterungen können kostengünstig durch Extrapolation erfolgen. Das bayerische Staatsministerium für Umwelt und Gesundheit nimmt zur Vergleichbarkeit wie folgt Stellung: „aus gegebenem Anlass weisen wir darauf hin, dass Nachahmerarzneistoffe zu biologischen Arzneimitteln, sogenannte Biosimilars, nicht als Generika angesehen werden können und somit auch nicht den gesetzlichen Regelungen des Fünften Buchs Sozialgesetzbuch (SGB V) für Generika unterliegen. Denn der Wirkstoff von Biosimilars ist nicht völlig identisch zum Originalwirkstoff, so dass die Voraussetzungen von § 24 Abs. 2 des Arzneimittelgesetztes (AMG) nicht erfüllt sind“.

VfA will klare Strukturen

Der Verband der forschenden Pharmaunternehmen (VfA) hat klare Vorgaben zu Biosimilars gemacht:

  • Ausfü̈hrliche vergleichende Daten zur Qualität sowie vergleichende nicht-klinische und klinische Daten
  • Beobachtungsstudien nach der Zulassung von Biosimilars
  • Umfassende Fachinformation von Biosimilars mit Übersicht, welche Anwendungsgebiete durch Studien belegt sind und welche ohne eigene Daten (per Extrapolation) vom Biopharmazeutikum des Originalherstellers abgeleitet wurden
  • Klare Identifizierbarkeit von Biosimilars durch den Produktnamen (Handelsnamen) und eine unterscheidbare Wirkstoffbezeichnung (INN) sowie Chargennummer für die eindeutige Rückverfolgbarkeit bei Nebenwirkungsmeldungen
  • Produktgenaue Dokumentation in den Patientenakten und bei den Meldungen von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
  • Wahrung der Therapiefreiheit des Arztes: Keine unkontrollierten Produktwechsel und kein „Produkt-Hopping“

Noch nicht abschließend geklärt ist, wie die Nachverfolgbarkeit des Einsatzes der Biosimilars umgesetzt werden wird und wie ein unkontrollierter Austausch zwischen Referenz- und Biosimilarprodukten vermieden werden kann. Dass der VfA klare Vorgaben anmahnt, ist begrüßenswert – aber natürlich sind diese Forderungen nicht ganz uneigennützig, sondern von eigenen wirtschaftlichen Interessen geprägt.

Bioäquivalenz ist kein Garant für selbe Wirkung

Selbstverständlich müssen die Produkte auch ihre Bioverfügbarkeit nachweisen. Doch dieser Nachweis verleitet zu einer trügerischen Sicherheit. Damit sich das Produkt bioäquivalent nennen darf, darf der Spiegel im Vergleich zum Original 20 Prozent nach unten und 25 Prozent nach oben abweichen. Im Extremfall wären das 45 Prozent. Bei Substanzen, die in komplexe hormonelle oder immunologische Regelprozesse eingreifen, ein heikles Unterfangen. Andererseits beweist die Bioverfügbarkeit ja nur, dass das Biosimilar zu einem bestimmten Prozentsatz am Wirkort ankommt. Befindet sich in der Kopie ein Fehler, gelangt aber auch dieser, quasi trojanisch, in die Zielzelle. Ob damit eine identische Wirkung gegeben ist, ist kein Kriterium bei der Bioäquivalenz.

Die unterschiedliche, länderspezifische Nomenklatur verdeutlicht das Problem:

  • FDA: (Nordamerikanische Food and Drug Administration): „Produkte, für die im Herstellungsprozess eine ausreichende Ähnlichkeit zu bereits zugelassenen Produkten angestrebt wird, um dem Antragsteller für das neue Arzneimittel zu ermöglichen, auf vorhandene wissenschaftliche Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit des Originals zurückzugreifen“
  • EMA: Das in der EU zugelassene Referenzarzneimittel muss nach Struktur und Funktion dem Arzneimittelmolekül ähnlich sein, für das die Zulassung beantragt wird.

Risiken der „Bio-Gemini“

Wie komplex der Versuch einer exakten Kopie ist, zeigen die abgelehnten Zulassungsanträge oder Nebenwirkungen von Biologika:

  • Im November 2012 wurden die Zulassungsanträge für drei Insulin-Biosimilars zurückgezogen, nachdem die EMA Bedenken im Hinblick auf die Herstellung der Biosimilars sowie die Qualität der zugrunde liegenden klinischen Daten geäußert hatte.
  • Im März 2011 war der Zulassungsantrag für ein Epoetin-Biosimilar zurückgezogen worden, da das Unternehmen die Fragen des Ausschusses nicht fristgerecht hätte beantworten können.
  • Bereits Anfang 2008 waren die Zulassungsanträge für drei Insulin-Biosimilars zurückgezogen worden, da das Unternehmen die ihm vom Ausschuss gestellten Fragen zur Herstellung und zur Wirksamkeit nicht innerhalb der vorgegebenen Frist beantworten konnte.
  • Im Juni 2006 hatte der Ausschuss einem Interferon alfa 2a-Biosimilar eine negative Bewertung erteilt, da in Vergleichsstudien unter anderem häufigere Nebenwirkungen und mehr Rückfälle nach Behandlungsabschluss als beim Originalpräparat gefunden wurden.
  • In einer Studie von Kuhlmann et al. wurden 11 Biosimilars mit Epoetin alfa aus unterschiedlichen Werken verglichen. Alle wichen in der Struktur voneinander ab.

Erhöhte Immunogenität?

Der VfA äußerte sich zu der Problematik und zeigt sich skeptisch: „Es ist weder wissenschaftlich begründbar, noch im Hinblick auf die Patientensicherheit vertretbar, einfach anzunehmen, dass ein Biosimilar die gleichen klinischen Eigenschaften wie das Präparat des Originalherstellers aufweist.“ Dem Aspekt der Immunogenität muss bei allen Biopharmazeutika, so auch bei biosimilaren Epoetinen, besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Durch die Proteinstruktur ist das Risiko zur Bildung von Antikörpern besonders hoch.

Dies zeigte sich auch durch das Auftreten einer isolierten Erythroblastopenie (Pure red cell aplasia, PRCA) infolge der Bildung neutralisierender Antikörper gegen Epoetin bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die mit s.c. applizierten Epoetin alfa behandelt wurden. Bei Epoetin alfa ist etwa 15-mal häufiger mit PRCA zu rechnen als bei dem sehr ähnlichen Epoetin beta.

Epoetin ist ein Glykoprotein mit einem Polypeptidgrundgerüst. Eine Schwachstelle in den Molekülen sind die Kohlenhydratseitenketten. Die Struktur dieser instabilen Verbindungen wird nicht durch den genetischen Code des transfiszierten Gens festgelegt; sie ist von verschiedenen Faktoren abhängig, wie von der Wirtszelle, vom Zellkulturmedium und vom Reinigungsprozess. Neu zugelassen wurde von drei Firmen Follitropin alfa als Biosimilar. Das Fertilitätshormon weist viele Gemeinsamkeiten zu Epoetin auf, u. a. die Kohlenhydratseitenketten und das Polypeptidgrundgerüst. Da ist nicht auszuschließen, dass sich die Nebenwirkungen der Epoetine auch bei Follitropin wiederfinden könnten. Von Follitropin beta existiert noch kein Biosimilar.

AkdÄ warnt vor unkritischem Wechsel

Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) betrachtet das Risiko der Biosimilars als gering, sieht jedoch einen Wechsel im Therapiezyklus als kritisch: „Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) wird der therapeutische Einsatz von biosimilaren Arzneimitteln so beurteilt, dass aufgrund der behördlichen Anforderungen bei der Zulassung die für notwendig gehaltenen Nachweise für die Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit vorhanden sind. Daher können biosimilare Arzneimittel bei Beginn einer Behandlung ebenso eingesetzt werden wie das Arzneimittel des Originalherstellers.“

Weiter heißt es: „Wird ein Patient bereits mit einem biotechnologisch hergestellten Arzneimittel behandelt und soll z. B. aus Kostengründen von dem Arzneimittel des Originalherstellers auf ein biosimilares Arzneimittel umgestellt werden, sind ggf. andere Dosen, andere Dosierintervalle und unter Umständen auch andere Darreichungswege sowie die zugelassenen Anwendungsgebiete zu beachten. In jedem Fall muss der Patient in der ersten Zeit nach Umstellung engmaschig wie bei einer Neueinstellung überwacht werden. Hinsichtlich der Sicherheit der Anwendung befindet man sich in einer vergleichbaren Situation wie mit einem neu zugelassenen Arzneimittel der gleichen Wirkstoffklasse, bei dem das Spektrum der wesentlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bekannt ist.“

Kostensenkung durch „Biotwins“

Für Bork Bretthauer, Geschäftsführer von Pro Generika, gibt es ohne Biosimilars keinen Preiswettbewerb. Dieser sei aber „die Voraussetzung dafür, dass wir in Deutschland zu einer bezahlbaren Arzneimittelversorgung in diesem wichtigen Bereich der Hightech-Medizin kommen“. In Bezug auf die möglichen Einsparungen durch Biosimilars verweist Pro Generika auf Berechnungen des Berliner IGES-Instituts. Demzufolge könnten in Deutschland rund 12 Milliarden Euro gespart werden, wenn man Nachahmer-Präparate konsequent einsetzt.

Dr. Siegfried Throm, VfA-Geschäftsführer Forschung, Entwicklung, Innovation, sieht die Spareffekte durch Verordnung der Biosimilars nicht so euphorisch: „Alles in allem macht dies deutlich, dass Biosimilars keineswegs regelhaft Kostensenkungen hervorrufen. Man muss skeptisch bleiben, wenn etwaige Einsparpotenziale durch Biosimilars prognostiziert werden, auch im Hinblick auf die künftigen biosimilaren monoklonalen Antikörper. Und deshalb sollten auch keine Markteingriffe zugunsten von Biosimilars vorgenommen werden.“ Das ist das Fazit von Throm mit Blick auf eine aktuelle Untersuchung von IMS Health im Auftrag von vfa bio, die im Dezember 2013 in der Zeitschrift Monitor Versorgungsforschung (Ausgabe 06/2013) publiziert wurde. Die Autoren haben die Entwicklung der Preise und Absätze der Biopharmazeutika untersucht, die in Deutschland bereits im Wettbewerb mit Biosimilars gestanden haben: die Somatropine, die Filgrastime und Epoetine (zur Therapie von Wachstumsstörungen, Neutropenie und Anämie). Ihre Ergebnisse: der Biosimilars-Markteintritt hatte kaum Auswirkungen auf den Preis für Somatropin- und Filgrastim-Präparate; nur bei Epoetin-Präparaten fiel der Preis um mehr als die Hälfte.

Kosteneinsparungen vermutlich nicht so hoch

Eine Studie von Oldham et al. dämpft ebenfalls die Erwartungen: In der Europäischen Union sind über die Hälfte der gesamten Arzneimittelverordnungen generisch. Damit ermöglichen Generika jährliche Einsparungen von 60 Milliarden Euro. Schätzungen besagen, dass in der EU Einsparungen von mehr als 1,6 Milliarden Euro erreicht werden. Laut Sandoz kostet die Entwicklung einer generischen niedermolekularen Verbindung ca. 2-3 Millionen USD, die Kosten eines Biosimilars bis zur Zulassung werden auf ca. 75-250 Millionen USD geschätzt. Aufgrund dieser Investition sind die möglichen Kosteneinsparungen mit Biosimilars vermutlich nicht so hoch, wie sie bei niedermolekularen Generika sein können. Die Hexal-Gründer Dr. Thomas und Dr. Andreas Strüngmann investieren in Biosimilars; sie unterstützen das Münchener Biotech-Unternehmen Formycon bei der Entwicklung und Vermarktung ihres ersten Produkts – mit einem Betrag, der im dreistelligen Millionenbereich liegen soll.

Verordnungsdruck auf Ärzte

Die Arbeitsgruppe Arzneimittelvereinbarung der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe (AG AMV) verschickte im Januar 2014 einen Brief an ihre Mitglieder. Darin warb die Vereinigung für Somatropin Biosimilars und postulierte Einsparungen von 25 Prozent gegenüber dem Original. Ärzte werden mit deutlichen Anschreiben unter Druck gesetzt:

Sehr geehrter Herr Dr. Mustermann

Bei Ihren Verordnungen für Somatropin im 1. Quartal 2013 (BSNR: 18200000) betrug der Anteil des Biosimilars XY 11,9 %.Aus Sicht der gemeinsamen Arbeitsgruppe ist dies unter Betrachtung der derzeitigen Datenlage zu Biosimilars nicht erklärlich. Daher bitten wir Sie dringend, in Ihren Verordnungsentscheidungen das erhebliche Einsparpotenzial von Biosimilars wie YZ® verstärkt zu berücksichtigen.

Der Verband ProGenerika verlangt, dass der Verzicht auf Einsparungen im Bestandsmarkt nicht auf Kosten von Generika und Biosimilars gehen dürfe. Nach dem Arzneimittelneuordnungsgesetz AMNOG sollte die Verschreibung von kostengünstigen Innovationen nicht zu einem „Soll“, sondern zu einem „Muss“ werden.

Auf die weitere Entwicklung darf man gespannt sein. 2014 läuft das erste Patent des TNF-α-Inhibitor Infliximab, 2016 für Adalimumab aus. Erste Studien von Lindemann et al. zeigen Unterschiede zwischen dem Original und dem Biosimilar. Beide Moleküle sind noch komplexer gefaltet als Epoetin & Co und weisen posttranslationale Modifikationen auf, vor allem im Sinne einer Glykosylierung. Das macht das Kopieren nicht gerade einfach.

115 Wertungen (4.39 ø)

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6 Kommentare:

Ist doch klar, dass sich die forschende Pharmaindustrie den Milliardenmarkt nicht nehmen lassen will und unsinnige Gegenargumente einsetzt ! Ich setzte seit Jahren Biosimilars ein und habe noch nie schlechte Erfahrungen gemacht, nur Geld gespart. Nur ein Beispiel: Rituximab und Trastuzumab sind bald als Biosimilar erhältlich und werden erheblich preisgünstiger sein als die Originalpräparate. Was macht der Hersteller um nicht verdrängt zu werden ? Er lässt plötzlich beide Substanzen als subkutane Applikationsform zu, angeblich aufgrund seiner Forschungsaktivität und Verantwortung V.a. für den Patienten und drängt damit auf den Markt und bedrängt die Verordner. Dabei liegen diese Formulierungen vermutlich seit langer Zeit vor und wurden bewusst bis zum Ablauf des Patentschutzes zurückgehalten. Das ist shareholder-value und trickreich, aber nicht ethisch. Ist stehe Biosimilars sehr positiv gegenüber und werde sie im großen Maße einsetzen. P.S.: Auch zu Peg-Filgrastim gibt es beispielsweise nur eine sog. “Nichtunterlegenheitsstudie” die zur Zulassung führte. Wird trotzdem millionenfach eingesetzt als G-CSF, hat einen viel höheren Preis als die normalen “G-CSF´s” und niemand stört sich dadran ? Warum so kritisch mit den Biosimilars ? Biosimilars werden im Reverse-Engeneering-Verfahren nachgebaut, sind gut getestet und dürfen bestimmte Schwankungsbreiten die auch die Originalpräparate aufweisen (wie bei Biologicals üblich) ebenso nicht verlassen.

#6 |
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Prof. Dr. Rudolf Schopf
Prof. Dr. Rudolf Schopf

Ihr Artikel gefällt mir gut. Bei Biosimilars muss die klinische Wirksamkeit in einer doppelblinden head-to-head Studie mit dem Originator gezeigt werden.

#5 |
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Dr. Ezra Pierpaoli
Dr. Ezra Pierpaoli

Ein sehr interessanter Artikel. Der Einsatz der Biosimilars und mögliche Substituierbarkeit der Originalbiologika wird sicher noch viel zu reden geben.

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Gesundheits- und Krankenpflegerin

Vielen Dank für die hilfreichen Ausführungen, die der Versachlichung einer derzeit hitzigen Debatte dienen.

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Anayro Müller
Anayro Müller

Dass es Preisunterschiede gibt,im Vertrieb zeigen uns unter anderem die Angebote im Ausland. weswegen es für mich unsinnige angeblich neue Medikament gibt, bleibt mir unverständlich. Ebenso die wie sich herausstellte, nachempfunden, konstruierten, preiswerten Generika oder wie sie sich nennen. Patienten klagen über Unverträglichkeiten und weniger Wirkung. Dies mag nach dem Prinzip gehen, bei den meisten kein Unterschied bemerkbar, also ist der Einzelfall nicht relevant und steht zum Nutzen der gefüllten Kassen von Pharmaindustrie sowie der Krankenkasse. Natürlich wünsche ich mir bezahlbare Mittel welche helfen .Doch die Gewinnspanne bei der Herstellung ist enorm, selbst wenn die Entwicklungskosten sowie die Zulassungsbestimmungen abgezogen werden. Wirklich neue und wirksame Medikamente, ja dies wäre wünschenswert. Angebliche neu entwickelte, die nur unwesentlich weniger kosten, dafür dem Vertreiber die Kassen füllen, nein. Möge uns die schon erwähnte Pharmakovigilanz, sowie die dafür vorgesehenen Richtlinien helfen. In Deutschland sind Ärzte nicht gesetzlich verpflichtet Nebenwirkungen zu melden, außer bei Impfschäden.

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Prof. Dr. Hans-Jochem Kolb
Prof. Dr. Hans-Jochem Kolb

warum sollen Biosimilars schlechter sein als Originale? Auch bei Originalen besteht die Möglichkeit der Veränderung mit der Zeit. Wichtig ist eine klare Pharmako-Vigilanz!
AD

#1 |
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