Mukoviszidose: mRNA schlägt DNA

14. August 2012
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Die Hoffnung auf eine schnelle Heilung der Mukoviszidose durch Gentherapie ist lange zerschlagen. Doch nun erregt eine neue Methode Aufsehen. Nicht DNA, sondern RNA soll den Erfolg bringen. In einem Mausmodell hat die Methode bereits funktioniert.

Seit über 23 Jahren kennt man die Ursache für Mukoviszidose. Das Gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) kodiert für einen Chloridionenkanal und verursacht im Fall einer Mutation die Krankheit zystische Fibrose. Die Sekrete aus exokrinen Drüsen enthalten zu wenig Wasser, was zu Funktionsstörungen und Infektionen führt. Nach der Entdeckung des Gendefekts war die Hoffnung in den 90er Jahren groß, die Krankheit schon bald mittels Gentherapie heilen zu können. Doch trotz vieler verschiedener Ansätze wurde bei der auch zystische Fibrose genannten Krankheit noch kein Durchbruch mit einer Gentherapie erzielt. Es gelang nicht, die DNA-Fragmente in ausreichender Anzahl in den Zellkern zu den Chromosomen zu bekommen. Ebenso könnten zufällige Rekombinationen an ungewünschten Stellen im Genom, beispielsweise in Onkogene, nicht sicher ausgeschlossen werden. Bei Gentherapien für andere Erkrankungen führte das mitunter zu Leukämiefällen als Folge eines fehlerhaften Einbaus (insertielle Mutagenese).

mRNA statt DNA – nur Vorteile?

Prof. Dr. med. Joseph Rosenecker und Privatdozent Dr. Carsten Rudolph vom Dr. von Haunerschen Kinderspital des Klinikums der Universität München hatte hingegen eine andere Idee: Warum nicht die messenger RNA (mRNA), also die Abschrift der DNA, in den Körper bringen, damit die Zellen selbständig funktionsfähiges Protein bilden? „Für eine Gentherapie muss therapeutische DNA bis in den Zellkern transportiert werden. Dort wird die genetische Information abgelesen und in Form von mRNA zur Übersetzung in eine Aminosäuresequenz in das Zytoplasma transportiert. Würde man Therapie-mRNA einsetzen, könnte das schwierige Problem des Transports in den Zellkern umgangen werden“, erklärt Rosenecker.

Ebenso kann die mRNA nicht in das Genom integriert werden und kann damit nicht zu zufälligem Einbau und den oben erwähnten Folgen führen. Inzwischen sind Systeme entwickelt und getestet worden, mit welchen die mRNA für den Transport in die Zellen verpackt werden kann. Es werden sowohl kationische Lipide verwendet, welche mit der negativ geladenen mRNA reversible Komplexe bilden, als auch Transportvehikel aus Polykationen. Diese Partikel haben eine Größe von etwa 100 Nanometern.

Im Mausmodell erfolgreich

Am Mausmodell für einen Defekt im Surfactant Protein B wurde die Methode getestet. Der Mangel an Surfactant Protein B führt bei der Maus und dem Menschen zu einer schweren Lungenkrankheit, die tödlich verläuft, wenn keine Transplantation erfolgt. Privatdozent Dr. Carsten Rudolph, Leiter der Arbeitsgruppe für Experimentelle Gentherapie und Gründer und CEO der Firma ethris GmbH zur Kommerzialisierung der neuen Technologie, veränderte die mRNA auf verschiedene Weisen. Der Austausch bestimmter Nukleotide gegen chemisch modifizierte Nukleotide, so wie Veränderungen der Länge des so genannten PolyA-Schwanzes am Ende jeder messenger RNA verlängern die Halbwertszeit der Transkripte und bewirken, dass sie vom angeborenen Immunsystem nicht als fremd erkannt werden. Diese modifizierte mRNA wird stabilisierte nicht-immunogene mRNA – kurz SNIM-RNA – genannt. Die Mäuse atmeten die SNIM-RNA des intakten Gens für Surfactant Protein B als Spray ein.

„So gelangen die therapeutischen Moleküle direkt in die Lunge, also an den Ort, an dem sie aktiv werden sollen. Wir konnten nachweisen, dass etwa 70% der im gesunden Tier üblichen Menge an Surfactant Protein B als Reaktion auf die Behandlung gebildet wurde“, erklärt Rudolph. Der Gesundheitszustand der Tiere verbesserte sich und sie überlebten signifikant länger, als Tiere die eine Kontroll-SNIM-RNA verabreicht bekamen. Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden im letzten Jahr in dem Journal Nature Biotechnology publiziert.

Für viele Erkrankungen denkbar

Zur Validierung der Methode für die zystische Fibrose fehlt im Moment noch das nötige Tiermodell. In Mausmodellen mit Mutationen im CFTR-Gen findet sich kein vergleichbarer Lungenphänotyp wie beim Menschen. Die Wissenschaftler um Privatdozent Dr. Rudolph setzen derzeit auf ein Schweinemodell, an dem das Wirkprinzip bewiesen werden soll, bevor erste Untersuchungen am Menschen durchgeführt werden könnten. Etwa 10% bis 20% der im Gesunden vorhandenen Menge an CFTR-Protein soll ausreichen, um Patienten erfolgreich behandeln zu können. „Im Prinzip eignet sich aber jede Erkrankung für die Behandlung mit SNIM-RNA, bei der ein Protein aufgrund eines Gendefektes fehlt oder aus sonstigen Gründen nicht funktionell ist“, betont Privatdozent Dr. Rudolph. „Der Vorteil der Methode ist, dass im Körper das eigene Protein gebildet wird“, erklärt er weiter.

Damit ließen sich auch Krankheiten behandeln, für die heute rekombinant hergestellte Substanzen verwendet werden, wie beispielsweise Wachstumshormone oder Insulin. Prof. Dr. Christian Plank, CSO der ethris GmbH, ergänzt: „Auch im klinischen Alltag oder im Bereich der regenerativen Medizin sind zahlreiche Anwendungen denkbar. Beispielsweise bei Wundheilungsstörungen könnte das gezielte, lokale Aufbringen von mRNA sinnvoll sein, um den Heilungsprozess anzuregen. Auch bei Knochenimplantaten, beispielsweise im Bereich der Zahnmedizin, könnte eine Beschichtung mit mRNA den Knochenauf- und -einbau fördern.“

Der Flaschenhals der Methode liegt momentan noch in der Herstellung ausreichender Mengen an RNA zu vertretbaren Kosten. Da eine Therapie mit SNIM-RNA im Gegensatz zu einer wirklichen „Gentherapie“ mit DNA kontinuierlich durchgeführt werden muss, ist der Bedarf an RNA groß. Mit diesem Prozess befassen sich die Wissenschaftler derzeit. Ebenso werden nun die Verfahren für die Verneblung der SNIM-RNA getestet, denn ein Medikament gegen zystische Fibrose soll mit Hilfe eines Sprays oder Verneblers direkt in die Lunge gebracht werden.

mRNA an vielen Fronten

Die Forschung zur Verwendung von mRNA für therapeutische Zwecke schreitet schnell voran. Die Firma Curevac entwickelt mRNA basierte Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten und Krebs. Einen ähnlichen Ansatz verfolgt die Firma Ribological GmbH. Die Firma ModeRNA Therapeutics spezialisiert sich auf die Verwendung von mRNA zur Reprogrammierung von Zellen in Stammzellen. Es bleibt allerdings abzuwarten, ob sich die Erwartungen an diese Therapiemethode in diesem Umfang erfüllen werden. Für viele Patienten mit seltenen Erkrankungen wäre es sicherlich wünschenswert.

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Forschung, Medizin

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2 Kommentare:

Horst Rieth
Horst Rieth

nicht zu vergessebn snim-rna doping, auch ein lukratives zukunftsträchtiges geschäft

#2 |
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Eberhard Krämer
Eberhard Krämer

Guter Ansatz.Falls solche Produkte je auf den Markt kommen, wird es einen zähen Kampf mit der restlichen Pharma geben, die momentan ihre Produkte wirtschaftlich vergolden lassen.

#1 |
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