Kaliumkanäle: 3D-Struktur liefert Rückschlüsse

29. Januar 2014
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Nervenzellen übertragen Informationen mithilfe von speziell für Kaliumionen durchlässigen Kanälen. Forscher ermittelten nun erstmals die vollständige 3D-Struktur eines HCN-Kaliumkanals und konnten so Rückschlüsse über den Wirkungsmechanismus gewinnen.

Nervenzellen leiten Informationen über elektrische Impulse durch unseren Körper. Ein zentrales Bauelement dieses elektrischen Schaltkreises sind Kaliumkanäle, die entweder durch einen Impuls oder auch durch Signalmoleküle gesteuert werden. Beim Menschen werden Fehlfunktionen solcher sogenannter HCN-Kaliumkanäle mit neuronalen Erkrankungen wie Epilepsie und Depression in Verbindung gebracht. Die Forschungsgruppe um Prof. Henning Stahlberg vom Biozentrum der Universität Basel hat nun erstmals die komplette Struktur eines bakteriellen Pendants dieser Art von Kaliumkanälen aufgeklärt und neue Hinweise auf deren Funktionsweise erhalten.

Neues Wirkprinzip dank 3D-Struktur

Kaliumkanäle sind in der Membran von Zellen verankert. Sie bilden eine Pore mit einem Filter, der ausschließlich für Kaliumionen durchlässig ist und durch das Signalmolekül cAMP gesteuert wird. Bisher ging man davon aus, dass sich die Pore öffnen und schließen kann und so den Fluss der Kaliumionen reguliert. Stahlbergs Team fand nun Anhaltspunkte für ein anderes Wirkprinzip. Die Forscher rekonstruierten mithilfe von Kristallisationstechniken und der Elektronenmikroskopie die intakte dreidimensionale Struktur des bakteriellen Kaliumkanals in seiner natürlichen Umgebung in An- und Abwesenheit von cAMP.

Anhand dieser Strukturanalysen konnten sie feststellen, dass die Pore entgegen der landläufigen Meinung immer geöffnet ist. „Wenn das Signalmolekül cAMP an den Kaliumkanal andockt, kommt es zu Umlagerungen und Verschiebungen im Proteingerüst“, erläutert Julia Kowal, Erstautorin der Studie. „Wir vermuten, dass cAMP stattdessen den Filter etwas weitet und damit den Durchfluss der Kaliumionen regelt.“ Die neuen strukturellen Details ermöglichten den Forschern, die Funktionsweise dieser Kanäle aus einem anderen Blickwinkel zu betrachten.

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3D-Modell von mehreren nebeneinander angeordneten HCN-Kaliumkanälen. © Universität Basel

Mechanismus relevant für neue Wirkstoffe

Stahlberg möchte nun die Filterregion mit einer extrem hoch auflösenden Kamera genauer untersuchen, um auch die letzten Fragen über den Mechanismus zu klären. Signalgesteuerte Kaliumkanäle werden auch als „Schrittmacher-Kanäle“ bezeichnet. Sie steuern den Herzrhythmus sowie die rhythmische Erregbarkeit von Neuronen. Das genaue Verständnis des Wirkmechanismus ist daher die Grundlage für die Entwicklung spezifischer Arzneistoffe zur Behandlung von Epilepsie oder Herzrhythmusstörungen.

Originalpublikation:

Ligand-induced structural changes in the cyclic nucleotide-modulated potassium channel MloK1
Julia Kowal et al.; Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms4106; 2014

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