Immunzellen: Sauerstoffmangel als Aggressor

14. Januar 2014
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Wissenschaftlern ist es nun gelungen, einen zentralen Mechanismus der abnehmenden T-Zell-Aktivität zu entschlüsseln. Sie konnten zeigen, dass die Funktion der zytotoxischen T-Zellen ganz entscheidend von deren Sauerstoffversorgung abhängig ist.

Zytotoxische T-Zellen sind ein zentraler Bestandteil unseres Immunsystems. Ihre Aufgabe liegt darin, von Krankheitserregern befallene körpereigene Zellen aufzuspüren und abzutöten. Dieser Abwehrmechanismus ist jedoch nicht immer erfolgreich. Gelingt es Viren, sich langfristig im Körper festzusetzen, lässt die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen sukzessive nach. Einer kalifornischen Forschergruppe gelang es nun mit der Unterstützung von Dr. Martin Stradner, Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Medizinische Universität Graz, einen zentralen Mechanismus der abnehmenden T-Zell-Aktivität zu entschlüsseln: In ihrer Arbeit konnten die Forscher zeigen, dass die Funktion der zytotoxischen T-Zellen ganz entscheidend von deren Sauerstoffversorgung abhängig ist.

Abwehrzellen lernen, Tumorzellen und Krankheitserreger zu akzeptieren

Zytotoxische CD8-T-Lymphozyten versuchen die Ausbreitung von Virusinfektionen oder anderen Krankheitsprozessen zu verhindern, indem sie infizierte Körperzellen, aber auch Krebszellen zerstören. Wenn sich trotz dieser Abwehrreaktion eine chronische Infektion entwickelt, reduzieren die zytotoxischen T-Zellen ihre Aktivität und es entsteht eine sogenannte Zellerschöpfung. „Es wäre ja evolutionär nicht von Vorteil, wenn die T-Zellen z. B. bei einer chronischen Hepatitis ständig damit fortfahren, infizierte Leberzellen abzutöten, und am Ende zwar das Virus eliminieren, dabei aber die ganze Leber zerstören“, erklärt Dr. Martin Stradner diesen Anpassungsmechanismus. Die T-Zell-Erschöpfung ist allerdings ein zweischneidiges Schwert. So können nicht nur Viren, sondern auch Tumoren von diesem Mechanismus profitieren: Obwohl die T-Zellen in der Lage sind, Tumorzellen zu erkennen und diese am Anfang auch aktiv bekämpfen, entwickelt sich im Laufe der Zeit durch den ständigen Stimulus eine Toleranz gegenüber dem Tumor.

Sauerstoffkonzentration als Schlüssel zur Aggressivität der Immunabwehr

Aus therapeutischer Sicht wäre es daher interessant, die Aggressivität der zytotoxischen T-Zellen beeinflussen zu können. Einen möglichen Weg zeigt nun die Arbeit von Andrew Doedens und seinen Kollegen auf. „Auf ihren Patrouillengängen durch den Körper durchwandern die CD8-T-Lymphozyten verschiedene Gewebe mit ganz unterschiedlichem Sauerstoffgehalt. Wie sich eine geringe Sauerstoffkonzentration auf die Zellen auswirkt, war bis jetzt nicht bekannt“, berichtet Dr. Stradner. „Um diesen Mechanismus genauer zu erforschen, haben wir CD8-T-Lymphozyten untersucht, denen das Von-Hippel-Lindau-Gen, kurz VHL, fehlt.“ VHL ist ein Protein, das die Aktivität der Hypoxia Inducible Factors (HIFs) bei normaler intrazellulärer Sauerstoffkonzentration hemmt. Bei Sauerstoffmangel wird diese Hemmung jedoch aufgegeben. Die nun aktiven HIFs  programmieren die Zelle so um, dass sie auch in sauerstoffarmer Umgebung überleben und funktionieren kann. Durch das Fehlen des VHL-Gens sind die zytotoxischen T-Zellen nun so programmiert, als würden sie sich ständig in einer sauerstoffarmen Umgebung befinden.

Gesteuerter Kampf gegen Tumorzellen möglich

Diese Veränderung der Sauerstoffwahrnehmung hatte weitreichende Folgen für den Metabolismus und die Funktion der Zellen: Die zytotoxischen T-Lymphozyten wurden viel aggressiver und erschöpften sich nicht mehr. Die Simulation einer chronischen Infektion im Mausmodell zeigte, dass diese veränderten T-Lymphozyten Viren deutlich besser eliminieren, aber auch schwerwiegende Organschäden verursachen. „Unter anderem kam es zur Entwicklung einer Schocklunge“, so der Grazer Immunologe. Gleichzeitig zeigte sich aber auch, dass die auf Hypoxie umprogrammierten T-Zellen sehr effizient bei der Tumorbekämpfung waren: Durch einen Zelltransfer der gentechnisch veränderten zytotoxischen T-Zellen in Modelle mit malignen Melanomen konnte das Tumorwachstum deutlich gehemmt werden, bzw. konnte in einigen Fällen sogar eine Heilung erzielt werden.

Die Erkenntnis, dass die Sauerstoffkonzentration und die HIF-Aktivität so großen Einfluss auf die Funktion und Aggressivität der zytotoxischen T-Zellen haben, könnte möglicherweise auch als Behandlungsansatz genutzt werden. Interessant ist dieser Aspekt vor allem deshalb, weil HIF-1alpha-Inhibitoren bereits als Antitumormedikamente in klinischer Erprobung sind. Auch einige bereits lange zugelassene Medikamente, wie z. B. Amphotericin B oder Silibinin, haben unter anderem eine HIF-1 hemmende Aktivität.

Originalpublikation:

Hypoxia-inducible factors enhance the effector responses of CD8+ T cells to persistent antigen
Andrew L. Doedens et al.; Nature Immunology, doi:10.1038/ni.2714; 2013

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2 Kommentare:

Wirtschaftswissenschaftler

O2 Partialdrücke im Gewebe unter 75mmHg verlangsammen die Phagozytose in Verbindung mit ROS u.i Nos , sowie auch Zellheilung/Reperatur, wobei O2 Drücke unter 40 mmHg das ganze zum erliegen kommt. Wundheilung ist damit natürlich auch gestört. Zum Überleben der Zelle reichen O2 Drücke v. ca. 1-2 mmHg

Der individuelle Altersphysiologische O2 Abfall, z.B. 75 Jahre – O2 kleiner 70mmHg ,wird kaum berücksichtigt so das ein Umdenken in Erwägung gezogen werden sollte.
M. v. Ardenne postulierte dieses schon vor ca. 40 Jahren in seinem Buch – Sauerstoff – Mehrschritt- Therapie 4. Auflage 1987.

Denkanstöße : HIF 1 – O2- Faktoren und den unlogischen Versuch den
Krebs auszuhungern – wie erreichen dann die Medikamente ihren Zielort ?

Der Krebs vergärt O2 und benötigt Zucker, der sogenannte ” Warburg-Effekt “, daher zuckerfreie Ernährung, supportive O2-Gabe und Sport/Bewegung kann helfen.
Supportive O2-Gabe bei Krebs kann HIF-1 und damit Angiogenese-Faktoren senken
Vieleicht sollte eine neue Sichtweise beachtet werden welche durch supportive erhöhte O2-Gabe erzielt werden könnte.
Absenkung der Ausschüttung von HIF-1 (Hypoxie induzierte Faktoren) welche auch die Angiogenese beeinflussen.
Zur Zellregeneration wie auch zur Phagozytose durch z.B. NK, benötigen wir die – p h o x – (phagozytische Oxidation ) o. auch oxidativen Burst genannte Reaktion, damit die Leukozyten und NK (Natürliche Killerzellen ) tätig werden können.
Freie Radikale für diese Reaktion (ROS) können aber nur bei ausreichend hohem O2-Partialdruck (halbmaximale Geschwindigkeit bei Km = 75 mmHg O2 Partialdruck) im Gewebe gebildet werden (1) .
Tumore haben durch Hypoxie auf anerobe O2 Nutzung –Vergärung (Warburg-Effekt) umgeschaltet und benötigen deshalb viel Zucker , welcher deswegen nicht verzehrt werden sollte, besonders als Infusionslösung.
Bei dem Standartgedanken den Tumor aushungern zu wollen, könnten also auch die Chemotherapeutika vom Tumor ferngehalten werden.
Auszug Pneumologie – Beilage :
Gezielte Gefäßnormalisierung -ein neuer Therapieansatz
Tumorblutgefäße sind infolge der exzessiven Ausschüttung angiogeneser Faktoren (HIF) in Struktur und Funktion abnormal, das heißt chaotisch, verschlungen und undicht. Dies hat eine gestörte Perfusion und das Auftreten einer Hypoxie zur Folge. Zudem erleichtern die undichten Gefäße das Einwandern von KarzinomzeIlen und damit die intravasale Metastasierung. Der VEGF-Antikörper Bevacizumab bewirkt jedoch eine “Gefäßnormalisierung”. Die Folge ist ein besserer Blutfluss und ein geringerer interstitieller Druck, was es Chemotherapeutika ermöglicht, besser an den Tumor herangeführt zu werden.
Das ursprüngliche Konzept der Anti-Angiogenese besteht aber darin, den Tumor “auszuhungern”, indem man seine Blutgefäße maximal zerstört. Aktuelle Forschungsergebnisse machen jetzt deutlich, dass dies möglicherweise gar nicht das Ziel sein darf – denn der maximale Sauerstoffmangel kann zu einer erhöhten Invasivität und zu einer Metastasierungsneigung führen. Therapeutisch vorteilhafter zu sein scheint daher die “richtige” Mischung aus Gefäßnormalisierung und Gefäßrückbildung.
Zwei neue Therapieansätze: Anti-PIGF-Therapie und PHD2•Blockade
mit einhergehender Beseitigung des Sauerstoffmangels des Gewebes, Hypoxie Vermeidung , Senkung von HIF-Signalausschüttung .
1.Allen D, Maguire J, Hunt T (1997) Wound hypoxia a.acidosis limit neutrophil bacteria killing

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Dipl.-Med. Annette Hirsch
Dipl.-Med. Annette Hirsch

Guter Artikel, es ist nur die Frage ,ob man die Mitochondrienaktivität in der T- Zelle nicht auch anders aktivieren kann ? zB. durch die Sauerstofftherapie nach Manfred von Ardenne- das wurde leider noch nicht geprüft, sondern nur Chemotherapeutika-Schade!

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