Nicht ganz im Takt mit der Welt

8. April 2005
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Es gibt Menschen, die anders ticken als der Rest der Welt. Zumindest bei einigen scheint es dafür sogar eine molekulare Grundlage zu geben: Wissenschaftler der Universität Kalifornien haben eine Genmutation identifiziert, die bewirkt, dass die innere Uhr chronisch vorgeht.

Im Allgemeinen funktionieren wir Menschen einigermaßen synchron mit unserer Umwelt. Nicht nur ist ein Erdentag 24 Stunden lang, auch ein Menschentag hat in etwa diese Länge. Wir werden üblicherweise irgendwann im Laufe des späteren Abends müde und wachen irgendwann am frühen Vormittag wieder auf. Geregelt wird dieser Rhythmus durch die “innere Uhr”. Sie ist molekularbiologisch gesehen ein Sammelphänomen aus den Wirkungen zahlreicher Enzyme, Hormone und Eiweiße, denen eins gemein ist: Ihre Aktivität unterliegt im Tagesverlauf periodischen Schwankungen.

Schneller ticken als die Umwelt erlaubt

Geeicht wird die innere Uhr durch die äußere Uhr, also durch den Tag-Nacht-Rhythmus. Meistens jedenfalls, denn es gibt Menschen, bei denen klappt das nicht so ganz. Ein Beispiel ist die familiäre Schlafstörung FASPS. Kennzeichen dieses “Familial Advanced Sleep Phase Syndrome” ist eine zirkadiane Rhythmik mit unterdurchschnittlich langer Periodik. Menschen mit FASPS würden, wenn die Umwelt sie nur ließe, bereits am späten Nachmittag schlafen gehen. Und sie erwachen im Mittel mehrere Stunden früher als andere Menschen. Ohne äußeres Umfeld würde sich ihr Tagesbeginn jeden Tag um eine Dreiviertelstunde nach vorne verschieben. Dass diese Variante der inneren Uhr genetisch determiniert ist, konnte bereits vor einigen Jahren gezeigt werden. Es gibt, ganz im Sinne der Mendelschen Genetik, Stammbäume von Familien mit FASPS, bei denen die Störung durch eine Mutation im Bereich des so genannten PER2-Gens auf Chromosom 17 verursacht wird. Eine Gruppe Wissenschaftler um Ying-Hui Fu von der Universität von Kalifornien in San Francisco hat jetzt eine Familie etwas genauer unter die Lupe genommen, bei der das FASPS in einem autosomal dominanten Erbgang weiter gegeben wird. Von 14 auffindbaren Familienmitgliedern aus drei Generationen hatten fünf ein an Einschlaf- und Aufwachzeiten festgemachtes FASPS und neun nicht.

Die Maus läuft und läuft und läuft – aber nur ohne FASPS-Gen

In einem ersten Schritt klonierten die Wissenschaftler die verantwortliche Mutation. Es handelt sich um eine einzige ausgetauschte Base an einer Stelle des PER2-Gens, an der das Enzym Caseinkinase 1 bindet. Die CK1 kann das PER2-Gen phosphorylieren und so Einfluss auf die Tagesrhythmik nehmen. Das mutierte Gen wurde daraufhin in das Genom der Fruchtfliege Drosophila und in das Genom einer Maus eingebaut. Interessanterweise hatten die Fliegen keinen kürzeren, sondern im Gegenteil einen verlängerten Tagesrhythmus, wenn sie mit dem mutierten Gen ausgestattet wurden. Bei den Mäusen hingegen kam es analog zum Menschen zu einem kürzeren Rhythmus. “Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass es fundamentale Unterschiede zwischen den inneren Uhren von verschiedenen Lebewesen gibt, obwohl zentrale Komponenten in der Evolution artübergreifend konserviert wurden”, so Dr. Ying Xu, der über seine Arbeit in der Fachzeitschrift Nature berichtete. Für die Beurteilung der Tagesrhythmik der Mäuse wurden die genetisch veränderten Tiere und die Kontrolltiere zunächst für sieben Tage auf einen Rhythmus mit exakt zwölf Stunden Licht und zwölf Stunden Dunkelheit trainiert. Danach versetzten die Forscher sie in völlige Dunkelheit und maßen ihre Aktivitätszeiten anhand eines Laufrads. Ergebnis: Die Laufperioden waren bei den transgenen Tieren signifikant kürzer.

Medizinisch gesehen hat der falsche Takt nur Nachteile

Klinisch interessant wird die Identifizierung der FASPS-Mutation dadurch, dass die Wissenschaftler bei Menschen mit FASPS eine Reihe klinischer Auffälligkeiten feststellen konnten. “Es ist bemerkenswert, dass vier der fünf betroffenen Familienmitglieder entweder klinische Zeichen einer Depression haben oder über depressive Episoden in der Vergangenheit berichten”, wie Xu betont. Das könne natürlich Zufall sein, oder aber eine Reaktion auf das Gefühl, sich nicht im Takt mit der Welt zu befinden. “Die provokantere Interpretation ist, dass genetische Variationen der zirkadianen Rhythmik direkt zu psychiatrischen Erkrankungen beitragen”, so Xu, der diese Hypothese jetzt mit weiteren transgenen Mausmodellen prüfen möchte. Ist was dran, dann könnte die CK1-Mutation dazu beitragen, neue Zielstrukturen für Medikamente gegen Depression zu finden, aber natürlich auch gegen Schlafstörungen oder sogar Jetlag-Probleme. Xu und seine Kollegen haben noch eine weitere Beobachtung gemacht, der sie nachgehen wollen: Alle fünf von FASPS betroffenen Familienmitglieder leiden unter einer Migräne mit Aura und unter Asthma bronchiale…

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