Tumoren: Wildes Zellwachstum stoppen

20. Dezember 2013
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Wissenschaftler haben kürzlich einen Mechanismus in der Zelle aufgeklärt, welcher das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen erklären und von Bedeutung für die Entwicklung neuer Medikamente in der Krebstherapie sein könnte.

„Möglicherweise haben wir damit einen Ansatzpunkt gefunden, um unkontrolliertes Zellwachstum in Tumorgewebe zu stoppen, ohne dass gesunde Zellen dabei absterben“, erklärt WooKee Min, Erstautor der Studie. Das entscheidende Eiweißmolekül heißt Chk1 und gehört zu einer Gruppe von Enzymen, die den Zellzyklus und damit auch die Vermehrung der Zellen steuern. Bisher war unklar, wie dieses Enzym aktiviert wird und wo genau in der Zelle und der DNA es sich befindet. Diese beiden entscheidenden Fragen wurden nun in Jena beantwortet.

Der Zellzyklus ist entscheidend für das Verständnis der Tumorentstehung

Jede Zelle mit einem Zellkern durchläuft von einer Zellteilung zur nächsten eine Abfolge von physiologischen Ereignissen, den Zellzyklus. Nach einer Zellteilung beginnt in den Tochterzellen zunächst die Interphase, in der die Zelle wächst, Zellbestandteile ergänzt werden und im Zellkern die DNA verdoppelt oder repliziert wird. Der Zeitraum, in dem die DNA synthetisiert wird, wird auch S-Phase genannt. Sie wird durch genetische Signale und durch die Aktivität von Zellzyklusproteinen gesteuert. Eines davon ist das am Fritz-Lipmann-Institut untersuchte Chk1. Ist dieses Enzym in zu hoher Konzentration vorhanden, dann wird die Steuerung des Zellzyklus gestört. In der Folge wird das Erbgut während der S-Phase immer und immer wieder verdoppelt. Die Zellen wachsen unkontrolliert. Es sind Krebszellen entstanden.

Bei DNA-Schäden kann die Zelle sich selber helfen

Auf der anderen Seite werden Zellen im Laufe ihres Lebens geschädigt, zum Beispiel durch Umwelteinflüsse wie Strahlung und Gifte aber auch durch natürliche Alterung. Damit sich solche Schäden vor allem im Erbgut nicht anhäufen, stehen der Zelle verschiedene Reparaturmechanismen zur Verfügung. Auch die Reparatur von DNA-Schäden wird von Enzymen der Zelle gesteuert. Eines davon ist die Poly(ADP-ribose), kurz PARP-1. Das Enzym ist zuständig für die Behebung von Schäden durch Röntgenstrahlen oder chemische Substanzen.

„Beide Enzyme, PARP-1 und Chk1, sind schon länger bekannt.“, sagt Zhao-Qi Wang, Forschungsgruppenleiter am FLI. „Wir wussten bisher aber nicht, wie die beiden zusammenwirken, um eine reibungslose Reparatur von Genomschäden und damit auch die fehlerfreie Replikation der DNA zu gewährleisten.“

PARP-1 aktiviert Chk1 direkt am DNA-Strang

Die Forscher um WooKee Min in Jena konnten nun zwei entscheidende Ergebnisse veröffentlichen: Völlig überraschend stellten sie fest, dass Chk1 nicht frei in der Zelle verfügbar ist, sondern direkt in den Fabriken sitzt, in denen DNA kopiert wird. Diese Bindung muss aber stabilisiert und aktiviert werden. Und an diesem Punkt kommt das Enzym PARP-1 ins Spiel. Es stabilisiert die Verbindung zwischen Genomstrang und Chk1. Gleichzeitig verändert es das Enzym so, dass es Energieträger aufnehmen und aktiv werden kann. Damit ist den Wissenschaftlern ein wichtiger Schritt gelungen. Sie konnten das Zusammenwirken von DNA-Reparaturmechanismen und der Steuerung der Zellteilung während des Zellzyklus aufklären. Außerdem konnten sie diesen Prozess direkt am Genomstrang im Zellkern während der Verdopplung der Erbinformation lokalisieren.

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Mechanismus der Regulation von Chk1 durch PAR während der DNA-Replikation © WooKee Min, Leibniz-Institut für Altersforschung Jena

Neue medizinische Möglichkeiten

Die Bindung der entscheidenden Enzyme direkt am DNA-Strang hat nach Ansicht der Forscher wegweisende Bedeutung für die Entwicklung neuer Medikamente in der Krebstherapie. „Wenn wir Chk1 in einer Krebszelle uneingeschränkt aktiv lassen, so kann der Krebs weiterwachsen und weiterwachsen. Schalten wir das Enzym hingegen durch Medikamente komplett aus, so sterben die Zellen und damit das Gewebe ab“, erklärt Zhao-Qi Wang. „Lösen wir allerdings nur die Bindung zwischen Chk1 und Genom, so ist das Protein zwar noch vorhanden und die Zelle kann weiterleben, aber es kann nicht mehr aktiv werden.“ Das wilde Zellwachstum und damit auch das weitere Fortschreiten der Krebserkrankung sind gestoppt. Die Forscher am Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena haben somit über ihre Grundlagenforschung die Tür für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente geöffnet. Die Prinzipien dieses Zellmechanismus sind in allen Zellen gleich. In Jena wurde sowohl mit Mäusezellen, aber auch mit menschlichen und mit Affenzellen gearbeitet. So können die Ergebnisse direkt in die medizinische Forschung einfließen.

Originalpublikation:

Poly (ADP-ribos) binding to Chk1 at stalled replication forks is required for S-phase checkpoint activation
WooKee Min et al.; Nat. Commun., doi: 10.1038/ncomms3993; 2013

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Medizin, Onkologie

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