Inflammasomen: Es brodelt in der Zellküche

18. Dezember 2013
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Was haben Diabetes, Morbus Crohn und Atherosklerose gemeinsam? Sie alle beruhen auf einer Entzündungsreaktion, die durch ein Makromolekül in der Zelle gestartet wird - ein Inflammasom. Ein geeigneter Inhibitor könnte bei vielen Krankheiten helfen.

„Wenn Du keine Inflammasomen besitzt, hat Alzheimer bei Dir keine Chance. Ich finde das richtig cool.“ Das Statement von Eicke Latz in „Nature“ wirft nur einen schmalen Lichtstrahl auf die vielen Facetten der „Entzündungswerkstatt“ der Zelle. Latz‘ Forschergruppe beschäftigt das Thema schon seit einigen Jahren, ihr Chef ist Direktor des Instituts für angeborene Immunität in Bonn.

Angeborenes Immunsystem: Sensoren auch nach innen

Die Listen von Krankheiten, die einen direkten Zusammenhang zur Aktivität von Inflammasomen zeigen, wird von Jahr zu Jahr länger und reicht von Atherosklerose über Arthritis, Morbus Crohn bis hin zu Krebs oder Diabetes mellitus. Ein Artikel in „Cell“ aus dem Jahr 2010 zählt rund 30 Krankheitsbilder auf, die mit einer Fehlfunktion von Inflammasomen zusammenhängen. Bereits vor drei Jahren berichtete auch DocCheck von den Aktivitäten aus Bonn. Damals gab es nur sehr vage Erklärungsversuche auf die Frage im Artikel, wie und ob das angeborene Immunsystem zwischen nützlichen Kommensalen und pathogenen Mikroben im Darm unterscheiden kann. Heute sind die Forscher der Antwort ein ganzes Stück näher.

Aber nicht nur unbekannte Antigene von außen signalisieren dem angeborenen Immunsystem: „Aufpassen!“ „Die Entdeckung, dass es auch durch körpereigene Moleküle aktiviert werden kann,“ so Kate Schroder von der australischen University of Queensland, „steht der bisherigen Ansicht entgegen, dass das Immunsystem nur Nicht-Selbst als gefährlich einstuft“. Endogene „Alarmine“ werden von beschädigten oder sterbenden Zellen auf die Reise geschickt und können genauso wie etwa Cholesterinkristalle oder Harnsäuresalze dem Immunsystem eine Störung melden.

Plaque-Bildung mit Hilfe von Inflammasomen

Nach einer Infektion oder Stoffwechsel-Fehlfunktion taucht in der Zelle dann ein neues Makromolekül auf, ein Inflammasom. Der Proteinkomplex aktiviert das Enzym Caspase, das wiederum die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 durch Proteolyse in die aktive Form überführt. Zusätzlich sorgen Inflammasomen für einen schnellen Zelltod, die „Pyroptose“, für den auch Caspase verantwortlich ist.

„Inflammasomen sind die Funken, die ein Feuer entfachen, wir wissen aber noch nicht wie.“ beschreibt Ashley Mansell vom Monash Institute of Medical Research in Melbourne die Rolle dieser Reaktionszentren. „Aber sie scheinen in so vielen Krankheiten eine bedeutende Rolle zu spielen.“ Vielen davon liegen Ablagerungen von Kristallen oder Fibrillen zugrunde. Bei Atherosklerose ist das Cholesterin, bei Alzheimer β-Amyloid. Im Sommer dieses Jahres publizierte ein deutsch-amerikanisches Team seine Ergebnisse, nach denen der Rezeptor CD36 dafür sorgt, dass dessen lösliche Liganden in eine kristalline oder fibrilläre Form übergehen. Gleichzeitig produziert die Zelle ihr Inflammasom. Makrophagen von Mäusen ohne CD36 produzieren kein IL-1β auf entsprechende Stimuli. Auch die bei Alzheimer bekannten Plaques entstehen bei CD36-negativen Mäusen nicht.

Genau ein Inflammasom pro Zelle

Eicke Latz untersucht in seinem Bonner Institut mit einer Kombination von Laser-Reflexion und Fluoreszenz-Mikroskopie, was die kristallinen Strukturen in den Zellen des Immunsystems bewirken. In Stanford nutzt dagegen Denise Monack die Elektronenmikroskopie, um die Frage zu klären, warum etwa in den untersuchten Makrophagen nur genau ein Inflammasom vorkommt, und warum es bei manchen dieser Zellen fehlt.

Zu weiteren Krankheiten, die in engem Zusammenhang mit der Aktivierung von Inflammasomen stehen, zählt unter anderem die Gicht. Die Harnsäurekristalle aktivieren dabei Inflammasomen eines bestimmten Typs (NLRP3). Hemmstoffe gegen das Inflammasomen-Produkt IL-1β wie etwa Anakinra wirken aber nicht nur bei Gichtpatienten, sondern auch bei Diabetikern. Dort ist IL-1β ein Antagonist für das Insulin und damit an der Zerstörung der β-Zellen beteiligt.

Unterscheidung von Gut und Böse

Bei Darmentzündungen spielen Inflammasomen offensichtlich eine wichtige Rolle, wenn der Körper versucht, Verletzungen des Epithels zu reparieren. Mäuse, denen die Fähigkeit abgeht, einen bestimmten Typ von Inflammasomen vom Typ NLREP6 zu bilden, haben eine veränderte Darmflora und sind viel empfindlicher für Kolitis und daraus hervorgehende neoplastische Wucherungen.

Gabriel Núñez von der University of Michigan veröffentlichte vor einem Jahr in „Nature Immunology“ seine Untersuchungen zur Rolle von Inflammasomen bei Infektionen im Verdauungstrakt. Während intestinale Makrophagen Signale von Kommensalen tolerieren, reagieren sie sehr empfindlich auf pathogene Keime wie Salmonellen oder Pseudomonaden. Diese Mikroben aktivieren bei Fresszellen Inflammasomen vom Typ NLRC4 und in der Folge die Freisetzung von IL-1β.

Wintergrippe versus Pandemie

Ein ähnliches Prinzip könnte bei der unterschiedlichen Pathogenität von Influenza-Viren mitspielen. So sorgt etwa ein Virusprotein (PB1-F2) von hochpathogenen Viren für eine starke Entzündungsreaktion, die von der Bildung von Inflammasomen abhängt. Proteine von „normalen“ Grippeviren rufen dagegen eine wesentlich schwächere Antwort hervor.

Bei vielen Patienten mit Multipler Sklerose schlägt eine Interferon-Therapie an, jedoch nicht bei allen. Die Zytokine bewirken eine verminderte Funktion von (NLRP3-)Inflammasomen. Wenn jedoch andere Mechanismen als die Aktivierung dieses Inflammasom-Typs für die Krankheitssymptome sorgen, so zeigen Versuche an Mäusen, ist auch Interferon machtlos.

Target für Diagnostik und Therapie

Mit der Fülle der Krankheiten, die auf eine gestörte Inflammasomen -Tätigkeit zurückgehen, wächst auch das kommerzielle Interesse an Wirkstoffen, die möglicherweise ein enorm weites Wirkungsspektrum besitzen und unerwünschte Entzündungsreaktionen schon im Frühstadium verhindern könnten. Die amerikanische Firma Idera-Pharmaceuticals versucht etwa Toll-Like-Rezeptoren (TLR) zu blockieren. Diese wichtigen Elemente des angeborenen Immunsystems steuern die Arbeit von Inflammasomen. Ziel von Idera sind neue Behandlungsmöglichkeiten für Psoriasis, Lupus und Arthritis.

Schon zugelassen für den Einsatz bei Brustkrebs und Melanom ist ein Ligand des Rezeptors CD206 von Navidea-Biopharmaceuticals, ebenfalls aus den USA. Radioaktiv markiert, zeigt er dem Arzt Makrophagen und Dendritische Zellen in ableitenden Lymphknoten rund um den Tumor. In naher Zukunft soll das Agens jedoch auch für rund 15 andere Krankheiten zum Einsatz kommen, bei denen Inflammasomen eine Rolle spielen.

Omega-3: Hemmstoff für Inflammasomen

Die Inflammasomen-Forschung konnte schließlich auch eine lange Zeit ungeklärte Frage aus der Ernährungsmedizin beantworten. Wie wirken Omega-3-Fettsäuren? Rongbin Zhou und seine chinesischen Kollegen klärten zusammen mit Schweizer Wissenschaftlern auf, dass die ungesättigten Fettsäuren die Aktivität von Inflammasomen hemmen und so eine ungezügelte Entzündung dämpfen.

Ohne Inflammasomen können sich manche Krankheiten gar nicht erst entwickeln. Noch besser wäre es jedoch, eine Entzündungsreaktion nach Bedarf gezielt zu regulieren. Das Wissen um die Aktivität dieser Reaktions-Zündkerzen schafft Voraussetzungen, um ein solches Ziel in absehbarer Zeit zu erreichen.

86 Wertungen (4.81 ø)

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4 Kommentare:

Michael Fietzek
Michael Fietzek

Dr. med. Michael fietzek

Mir gefällt dieser Artikel sehr gut, weil er an Hand eines bedeutsamen Themas erkennen lässt, wie die viel gescholtene moderne Wissenschaft funktioniert:
Jede neue Erkenntnis gebiert von Anfang an deutlich mehr Fragen, als sie selbst beantworten kann.
Probleme beim Verstehen und Einordnen entstehen immer dann, wenn man mit dieser Offenheit nicht angemessen umgehen kann.

#4 |
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vielen Dank für den sehr guten Beitrag. Mir scheint bezeichnend, das all die angesprochenen Erkrankungen mit verursachten katabolen Prozessen zu tun haben, wobei die unterschiedlichsten Abbauprodukte sich ablagern können und weitere ihre spezif. degenerativen Prozesse/Krh. verursachen. Hinsichtlich dieser Inflammatoren, die dabei auch entstehen, ist interessant zu hören, dass allgemein ungesättigte Fettsäuren die Inflammatoren “neutralisieren” können. Und in dieser Hinsicht sollten sie Herr Lederer mal recherchieren, ob dies auch durch freie Radikale bei erhöhten Sauerstoffpartialdrücken erfolgt. Danke für die Ideenansätze.

#3 |
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Diätassistent

Vielen Dank dafür, besonders für Omega- 3, ich erlaube mir die Anmerkung: Omega- 3 und Omega- 6 sollten sollten bei der täglichen Nahrungsaufnahme möglichst ausgeglichen zueinander stehen.

#2 |
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hervorragender Artikel,
dankeschön
Th. Gschwendtner, HPin

#1 |
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