Onkogene: Mit Hochdruck gegen Krebs

9. Dezember 2013
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Onkogene sind gefährlich. Die daraus resultierenden mutierten Proteine existieren dauerhaft. Forschern ist es mit Hilfe der Hochdruck-Kernspinresonanzspektroskopie gelungen, verschiedene Protein-Konformationen zu untersuchen.

Eine Behandlung scheitert häufig daran, dass Proteine in mehreren räumlichen Anordnungen bzw. Konformationen vorkommen. Der Zugriff mit entsprechenden Wirkstoffen wird so erschwert. Ein spezielles Verfahren bietet neue Möglichkeiten: Regensburger Forscher haben mit Hilfe der Hochdruck-Kernspinresonanzspektroskopie eine Methode entwickelt, mit der verschiedene Protein-Konformationen identifiziert und untersucht werden können. Für neue Therapien gegen Krebs gilt es jetzt, die „schwächeren“ Protein-Konformationen zu stabilisieren und direkt anzugehen.

Mutationen im Ras-Protein

Im Rahmen ihrer Untersuchungen setzten die Forscher um Prof. Dr. Dr. Hans Robert Kalbitzer vom Institut für Biophysik und Physikalische Biochemie bei dem Protein Ras an, das als molekularer Schalter für die Ein- und Abschaltung zahlreicher Prozesse in den Zellen verantwortlich ist. Mutationen in Ras können allerdings dazu führen, dass der Schalter dauerhaft „angeschaltet“ bleibt und sich die Zellen unkontrolliert vermehren. Entsprechend finden sich in etwa 30 % aller menschlichen Tumoren Mutationen im Ras-Protein. Wie alle anderen Proteine, die für die verschiedenen Prozesse der Signalübertragung in Zellen verantwortlich sind, existiert auch Ras in mehr als einer Konformation. Die einzelnen Konformationen eignen sich in unterschiedlicher Weise für eine sogenannte allosterische Hemmung, bei der die Wirkstoffe nicht an das aktive Zentrum des Proteins, sondern an eine andere Stelle – das allosterische Zentrum – anbinden.

Identifizierung mit Hochdruck-Kernspinresonanzspektroskopie

Grundsätzliche thermodynamische Überlegungen lassen mindestens acht unterschiedliche funktionelle Konformationen des Ras-Proteins erwarten, die für eine allosterische Modulation oder auch Hemmung in Frage kommen. Dem Forscherteam gelang es bereits, vier davon durch die Kernspinresonanzspektroskopie unter Hochdruck-Bedingungen zu identifizieren. „Doch damit ist das Potential der Hochdruck-Kernspinresonanzspektroskopie noch lange nicht ausgeschöpft. Mit der neuen Methode ist es prinzipiell möglich, auch für andere Proteine Strategien zur Hemmung von unerwünschten Protein-Protein-Interaktionen zu identifizieren“, erklärt Prof. Kalbitzer. Mögliche Anwendungsbereiche liegen mittel- bis langfristig in der Entwicklung neuartiger Therapien gegen unterschiedliche Krebsarten.

Originalpublikation:

Intrinsic Allosteric Inhibition of Signaling Proteins by Targeting Rare Interaction States Detected by High-Pressure NMR Spectroscopy
Michael Spoerner et al.; Angewandte Chemie, doi: 10.1002/anie.201305741, 2013

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