Herzinfarkt: Auslösende Genmutation entdeckt

11. November 2013
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Zwei seltene Genveränderungen können, wenn sie gemeinsam auftreten, eine Ursache für Herzinfarkt sein. Das fand ein internationales Forschungsteam bei der Untersuchung einer Großfamilie heraus, in der 23 Mitglieder einen Herzinfarkt erlitten hatten.

Die Genveränderungen (Mutationen) wirken sich auf den Stickstoffmonoxid-Signaltransduktionsweg in Blutplättchen (Thrombozyten) aus. Dies führt zum vermehrten Verkleben der Blutplättchen und zu einem dramatisch erhöhten Herzinfarktrisiko.

Die Forscher um Jeanette Erdmann, Christian Hengstenberg und Heribert Schunkert (Institut für Integrative und Experimentelle Genomik der Universität zu Lübeck und Deutsches Herzzentrum München) fanden darüber hinaus eine ähnliche, aber in der Bevölkerung häufiger vorkommende Mutation, die ebenfalls das Herzinfarktrisiko erhöht, wenn auch in einem geringeren Maße.  Der Herzinfarkt zählt weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Neben einem ungesunden Lebenswandel können auch erbliche Faktoren zur Entstehung der Erkrankung beitragen. Ein internationales Team von 42 Wissenschaftlern aus 36 Institutionen und sieben Ländern konnte nun die Ursache der Erkrankung in einer außergewöhnlich großen deutschen Familie, die 23 Herzinfarktpatienten umfasst, aufklären. „Während die meisten Herzinfarkte sporadisch auftreten, sehen wir selten Familien mit sehr vielen Betroffenen, in denen scheinbar ein klassischer (Mendelscher) Erbgang vorliegt. Die zugrundeliegenden genetischen Varianten sind meist unbekannt”, erklärt Jeanette Erdmann von der Universität zu Lübeck.

Gemeinsam arbeitende Gene GUCY1A3 und CCT7 betroffen

Die Forscher nutzten für ihre Untersuchungen das sogenannte Next-Generation Sequencing, eine Methode mit der sie mit höchster Präzision das Erbgut von Personen untersuchen und krankheits-verursachende genetische Veränderungen (Mutationen) nachweisen können. „Der für uns sehr überraschende Befund war, dass in dieser Familie nicht nur eine Mutation vorkommt, sondern gleich zwei, die zudem auch noch dasselbe Enzym betreffen. Wenn diese zusammen kommen, ist das Herzinfarktrisiko dramatisch erhöht”, ergänzt Heribert Schunkert vom Deutschen Herzzentrum München. Die Mutationen betreffen die zwei gemeinsam arbeitenden Gene GUCY1A3 und CCT7. Die Forscher vermuten, dass beiden Mutationen nur in dieser Familie zusammen vorkommen. Umfangreiche funktionelle Untersuchungen ergaben, dass die mutierten Proteine vor allem die stickstoffmonoxid-abhängige Ruhigstellung der Blutplättchen verhindern und deshalb zu einer beschleunigten Gerinnselbildung führen. Eine beschleunigte Gerinnselbildung kann zur Verstopfung der Herzkranzgefäße führen und einen Herzinfarkt auslösen. Das Team konnte zudem zeigen, dass dieser Mechanismus nicht nur in dieser Familie eine wichtige Rolle spielt, sondern auch in der Bevölkerung vorkommt. Denn eine sehr häufige Variante im GUCY1A3–Gen erhöht hochsignifikant das Herzinfarktrisiko.

Stammbaum der untersuchten Familie © Universität zu Lübeck

Stammbaum der untersuchten Familie
© Universität zu Lübeck

Interaktion von genetischen Veränderungen berücksichtigen

„Zusammengefasst konnten wir zeigen, dass es einen Zusammenhang zwischen der stickstoffmonoxid-abhängigen Hemmung der Thrombozytenaktivierung und dem Herzinfarktrisiko gibt“, erläutert Christian Hengstenberg vom Deutschen Herzzentrum München. Die Forscher zeigen zudem erstmalig, dass in Familien nicht nur nach einer krankheitsverursachenden Mutation gesucht werden sollte, sondern dass auch die Interaktion von zwei, möglicherweise auch mehreren, genetischen Veränderungen berücksichtigt werden muss. Die hier beschriebene Familie wurde im Rahmen der “Deutschen Herzinfarkt-Familienstudie” identifiziert. Die “Deutsche Herzinfarkt-Familienstudie” wurde 1997 ins Leben gerufen und verfolgt das Ziel, die genetischen Ursachen der koronaren Herzerkrankung und des Herzinfarktes aufzuklären. Bis heute konnten 7.500 Probanden in die Studie aufgenommen werden, von den meisten dieser Probanden liegen Follow-Up-Daten der letzten zehn Jahre vor. Ein Schwerpunkt der Studie ist bis heute die Identifizierung und Analyse von seltenen Herzinfarktgroßfamilien mit mindestens fünf, manchmal sogar mehr als 20 betroffenen Familienmitgliedern. Betroffene Familien können sich bei den Forschern melden.

Proteinkodierende Regionen des Genoms sequenziert

In der hier beschriebenen Studie sequenzierten die Wissenschaftler, in Kooperation mit Kollegen des Helmholtz-Zentrums in München, die proteinkodierenden Regionen des Genoms (das sogenannte “Exom”) von drei betroffenen Cousinen. Anschließend suchten sie nach Veränderungen, die die drei betroffenen Familienmitglieder gemeinsam haben und die nicht bei gesunden Familienmitgliedern bzw. gesunden Kontrollprobanden vorkommen. Ausgehend von 30.000 genetischen Varianten blieben nach komplexen, bioinformatischen Filterschritten am Ende zwei Mutationen in den Genen GUCY1A3 und CCT7 übrig. GU-CY1A3 kodiert die alpha1-Untereinheit der löslichen Guanylylzyklase. CCT7 kodiert ein so-genanntes Chaperonin-Protein, das die alpha1-Untereinheit der löslichen Guanylylzyklase stabilisiert und so erst funktionsfähig macht. Die alpha1-Untereinheit ist Teil der löslichen Guanylylzyklase (sGC), einem Enzym, das im kardiovaskulären System von großer Bedeutung ist. Die lösliche GC wird durch Stickstoffmonoxid aktiviert und katalysiert die Umwandlung von GTP zu cGMP, einem Botenstoff, der für die Weiterleitung von Signalen in der Zelle verantwortlich ist.

Häufige Varianten in GUCY1A3-Gen

Funktionelle Untersuchungen an Blutzellen der Mutationsträger, in Zellkultur und im Mausmodell durchgeführt von Frank Kaiser aus dem Institut für Humangenetik und Cor de Wit aus dem Institut für Physiologie (beide Universität zu Lübeck) und Doris Koesling vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Universität zu Bochum), konnten zeigen, dass sowohl die Mutation in der alpha1-Untereinheit, als auch die Mutation im Chaperonin zu einer Reduzierung der Aktivität der sGC führt. Die Enzymaktivität wird aber nahezu komplett geblockt, wenn beide Mutationen gemeinsam vorliegen. Die komplette Blockade der Enzymaktivität führt im Mausmodell zu einer beschleunigten Gerinnselbildung und dem Verschluss von Blutgefäßen. Diese Befunde erklären das dramatisch erhöhte Herzinfarktrisiko der Familienmitglieder, die beide Mutationen in sich tragen. Interessanterweise konnten die Wissenschaftler in den genetischen Daten von 30.000 Herzinfarktpatienten und 80.000 Kontrollen in Zusammenarbeit mit dem globalen Konsortium CARDIoGRAM nachweisen, dass nicht nur sehr seltene Mutationen im GUCY1A3-Gen das Herzinfarktrisiko erhöhen, sondern dass es auch häufige Varianten in diesem Gen gibt, die das Herzinfarktrisiko in der Bevölkerung erhöhen (siehe auch Nature Genetics 2013; 45:25-33).

Originalpublikation:

Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction
Jeanette Erdmann et al.; Nature, doi: 10.1038/nature12722, 2013

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1 Kommentar:

RJPetry
RJPetry

Ein Sturm im Wasserglas !

15 % Risikoerhöhung durch ein Gen ! – welch durchbrechender Erfolg ? Abgesehen von allen Zweifelhaftigkeiten dieses Ergebnisses:

Die fast 100 %ige Verhinderung der Herzinfarkte und der Angin-pectoris-Attacken durch sehr nebenwirkungsarmes, orales Strophanthin ist vielfältig dokumentiert, durch etliche kleinere, aber absolut stringente Studien (z.T. auch doppelblind) und Hunderte von Ärzteaussagen und für jeden gesunden, undogmatischen Menschenverstand erkennbar, aber als Natursubstanz, die fast alle anderen Medis ersetzen könnte, hat es natürlich keine Lobby. Bitte danch googeln.

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