Freitod einer Krebszelle

18. Oktober 2007
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Der Tumor-Suppressorfaktor p53 verhindert die ungehemmte Vermehrung von Zellen, ist aber bei Tumoren häufig verändert und wirkungslos. p73, ein naher Verwandter, könnte das lohnendere Ziel neuartiger Strategien gegen Krebszellen sein.

p53, ein von den Krebsforschern so getaufter “Tumor-Suppressorfaktor”, gilt als der “Wächter des Genoms”. Er taucht dann auf, wenn die Zelle unter Stress steht. Möglicherweise haben Strahlen die DNA geschädigt oder aggressive Radikale einen Angriff auf das Erbgut gestartet. p53 sorgt dafür, dass sich die Zelle nicht weiter teilt, bis der Schaden repariert ist. Wahrscheinlich sorgt der Faktor auch dafür, dass sich die Zelle differenziert, anstatt für Nachkommen zu sorgen. In schweren Fällen begeht sie dann Selbstmord, um weiteres Unheil für das Gewebe zu verhindern.

Vor etwa zehn Jahren tauchten in den Veröffentlichungen weitere Familienmitglieder dieses Transkriptionsfaktors auf: p63 und p73. Beide haben ähnliche, aber nicht identische Funktionen wie der berühmte Verwandte. Während bei Tumorzellen p53 durch Mutationen oft seine Funktion verloren hat, ist p73 nur selten verändert. Um solche Zellen in die Apoptose, den programmierten Zell-Selbstmord, zu treiben, interessieren sich immer mehr Krebsforscher für p73.

Peptid gegen Tumorsuppressor-Repression

Eine mögliche Achillesferse des Tumors hat die Arbeitsgruppe von Kevin Ryan vom Beatson Institute for Cancer Research in Glasgow aufgedeckt und im April dieses Jahres im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht. Ein von p53 abstammendes, 37 Aminosäuren langes synthetisches Peptid (37AA) induziert bei zahlreichen Tumorzelllinien die Apoptose, völlig unabhängig davon, ob sie ein funktionierendes p53-Gen besitzen. Das Peptid-Stück aktiviert allerdings nicht direkt die entsprechenden Signalwege für das Selbstmord-Programm, sondern inaktiviert einen Inhibitor. Die teilungsbereite Zelle unterdrückt mit ihm normalerweise die Aktivität der p53-Familienmitglieder. In Zellen, die über kein funktionsfähiges p53 verfügen, tritt p73 in Aktion. Quasi als Stellvertreter für den großen Bruder sorgt er für den Untergang der außer Kontrolle geratenen Zelle.

Das Prinzip funktioniert nicht nur in der Zellkultur, sondern auch in Mäusen: Die Forscher ließen die Kolon-Karzinomzelle LoVo in Mäusen wachsen und behandelten sie dann mit Nanopartikeln aus Polypropylen-DNA-Komplexen, die für das 37AA-Peptid kodierten. Unabhängig von der Expression von p53 kam es zu einem Rückgang des Tumors. Kevin Ryan sieht in den Ergebnissen eine Chance für neue Krebstherapien: “Zuerst dachten wir, p73 wäre nur ein 'schlafender Partner' von p53. Tatsächlich können wir seine Funktion möglicherweise zur Krebsbehandlung zu nutzen. Auch wenn unsere Studien noch ganz am Anfang stehen, wollen wir nun einen 37 AA-ähnlichen Wirkstoff entwickeln, der bei menschlichen Tumoren getestet werden kann”.

Jobsharing für p53 und p73

Eine deutsche Forschergruppe beschäftigt sich seit einigen Jahren ebenfalls mit p53 und seinen Verwandten: Am Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin in Würzburg hat Thorsten Stiewe und sein Team im letzten Jahr die Bedeutung von p73 und p63 am Modell von Muskelzellen nachgewiesen. p53 und p73 teilen sich dabei die Arbeit, um eine unkontrollierte Zellteilung zu stoppen: Während p53 für die Synthese des Tumor-Suppressor-Faktors Rb (= Retinoblastoma-Protein) sorgt, kümmern sich p63 und p73 um seine ständige Aktivierung. Ein körpereigener Antagonist hemmt die Funktion von p53 & Co. und eignet sich möglicherweise als Zielobjekt für innovative Therapien. ∆Np73 ermöglicht in Zusammenarbeit mit anderen Onkogenen die Transformationen von Myoblasten zu Tumorzellen. In Rhabdomyosarkomen, also Tumoren der quergestreiften Muskulatur, ist dieser Faktor häufig in hoher Konzentration vorhanden.

Wie Thorsten Stiewe betont, sind alle diese neuen Ansätze noch nicht über das Laborstadium hinaus. “Weil aber Tumorzellen häufig gar kein funktionierendes Tumor-Suppressorprotein p53 besitzen, sind die Ergebnisse mit p73 so interessant”. Der weitere Weg zum Wirkstoff dürfte aber nicht ganz einfach werden, denn denn die gentherpeutischen Methoden, wie sie von den Forschern bei Labormäusen in Glasgow beschrieben wurden, erreichen nicht alle Tumorzellen, erläutert der Leiter der Würzburger Abteilung für Molekulare Tumorbiologie. Ein kleines synthetisches Molekül hätte dabei wohl größere Chancen, in die Zelle zu gelangen und dort zusammen mit p53 und seinen Verwandten den Zellzyklus anzuhalten. Obwohl p53 schon seit fast 30 Jahren bekannt und vielbearbeitet ist, gibt bisher kein wirksames Medikament, das seine Funktionen unterstützt und den Tumor am wachsen hindert. Möglicherweise bietet der unbekanntere Bruder das bessere Ziel.

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