Alzheimertest: Was Proteine verraten

29. Februar 2008
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Berliner Forscher wollen Alzheimer-Diagnose verbessern. Per Bluttest soll die Demenzerkrankung früher und eindeutiger nachgewiesen werden. Eine wichtige Rolle spielen dabei zwei kleine Proteinfragmente.

Die Zahl der Alzheimerkranken in Deutschland nimmt seit Jahren zu. Experten schätzen, dass zurzeit 650 000 Menschen an der häufigsten Form der Demenz leiden. Noch immer problematisch ist auch die Diagnose der bislang unheilbaren Krankheit. Spezielle Tests zur Beurteilung des Gedächtnisses können zwar einen ersten Hinweis liefern. Auch lässt sich mit der Kernspintomografie die für Alzheimer typische Minderung des Hirnvolumens im Frontal- und Schläfenlappen sichtbar machen. Doch diese Untersuchungen reichen nicht aus, um Alzheimer eindeutig von anderen Demenzen abzugrenzen.

Diagnose kommt zu spät

Eine definitive Diagnose ist bislang erst nach dem Tod des Patienten mittels einer feingeweblichen Analyse des Gehirns möglich, bei der Pathologen die typischen Ablagerungen, so genannte Plaques, im Gehirn finden. Berliner Wissenschaftler haben kürzlich wichtige Details der Krankheitsentstehung herausgefunden. Basierend auf diesen Erkenntnissen will die Gruppe um Gerd Multhaup vom Institut für Chemie und Biochemie der Freien Universität (FU) Berlin in den kommenden Jahren einen Test entwickeln, mit dem die Demenzerkrankung früher und sicherer als bisher diagnostiziert werden kann.

Die Forscher machen sich dabei eine Erkenntnis der letzten Jahre zunutze. Demnach spielt das Protein Abeta-42 die Hauptrolle in einem Prozess, in dessen Verlauf Alzheimerpatienten immer vergesslicher werden. Das aus 42 Aminosäuren bestehende Eiweiß lässt im Gehirn immer mehr Neuronen absterben. Abeta-42 ist ein Bruchstück eines viel größeren Proteins. Dieses so genannte Amyloid-Vorläuferprotein (APP) steckt in den Membranen, die die Nervenzellen umhüllen. APP leitet Signale von außerhalb der Zelle ins Zellinnere weiter. Hat es seine Aufgabe erfüllt, wird es Stück für Stück abgebaut. Zu diesem Zweck kommt in den Neuronen eine spezielle Klasse von Enzymen zum Einsatz, die so genannten Sekretasen. Sie funktionieren wie molekulare Scheren, die Proteine wie APP an unterschiedlichen Stellen schneiden können.

Molekulare Scheren schneiden unvollständig

Je nachdem, wo die Schnitte angesetzt sind, entstehen Bruchstücke unterschiedlicher Größe. Die meisten dieser Bruchstücke sind nicht stabil und werden von der Zelle in einzelne Aminosäuren zerlegt. Doch nicht immer gelingt der vollständige Abbau von APP. Die Forscher um Multhaup haben herausgefunden, wie es dazu kommt. Demnach sind in dem Amyloid-Vorläuferprotein die Aminosäuren so angeordnet, dass sich zwei dieser Moleküle zusammenlagern können. "Wie siamesische Zwillinge sind die beiden Moleküle an dieser Stelle dann derart fest miteinander verbunden, dass die Sekretase dort nicht weiter vorrücken und Aminosäuren abschneiden kann", sagt Multhaup. Zusammen mit seinen Kollegen berichtete er in der Fachzeitschrift EMBO-Journal über die neue Erkenntnis.

Er vermutet, dass bei Alzheimerkranken besonders viele dieser stabilen Doppelpacks aus zwei Abeta-42-Molekülen übrig bleiben. Über den Grund dafür wissen die Forscher noch nicht viel – aber über die Folgen: "Wahrscheinlich lagern sich die Doppelpacks bei den Alzheimerpatienten weiter zusammen und perforieren die Membranen der Neuronen", sagt Multhaup. Nach vollbrachter Arbeit ballen sich die Abeta-42-Moleküle zwischen den zerstörten Neuronen zu riesigen Aggregaten zusammen. Diese unter dem Mikroskop sichtbaren Amyloidplaques sind das harmlose Endlager des eigentlichen Übeltäters – und nicht wie früher angenommen der Auslöser der Alzheimerkrankheit.

Abfolge der Aminosäuren entscheidet über Abbau

Für ihre Experimente verwendeten die Forscher menschliche Nierenzellen, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie vermehrt APP produzieren. So war es Multhaup und seinen Mitarbeitern auch möglich, die Aminosäurenabfolge an der kritischen Stelle im Amyloidvorläuferprotein zu verändern. Schon die kleinste Abweichung in diesem Bereich führte dazu, dass die APP-Moleküle nicht mehr so eng aneinander klebten und somit auch kein oder nur noch wenig Abeta-42 gebildet wurde. Die Forscher konnten jedoch ein anderes Bruchstück nachweisen, das bei dem weiteren Abbau durch die Sekretase entsteht und vier Aminosäuren kürzer ist als Abeta-42. "Abeta-38 ist viel weniger stabil und richtet auch keinen Schaden in den Neuronen an, weil es keine Doppelpacks bildet", sagt Multhaup.

Sein Kollege, der Neurologe Jens Wiltfang von der Universität Duisburg-Essen, habe kürzlich zeigen können, dass bei Alzheimerpatienten die Konzentration von Abeta-38 in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor) besonders niedrig und die von Abeta-42 besonders hoch ist. "Das stimmt hundertprozentig mit dem überein, was wir auf molekularer Ebene beobachtet haben", sagt Multhaup. "Das Mengenverhältnis beider Bruchstücke zeigt nicht nur an, ob die Alzheimerkrankheit schon ausgebrochen ist, sondern auch, wie weit sie fortgeschritten ist."

Für Routineuntersuchung noch nicht geeignet

Die Berliner Forscher wollen ihre Erkenntnis nutzen und einen Test entwickeln, der die Demenzerkrankung einfach und schnell erkennt. Die Ausgangslage sei nicht leicht, räumt Multhaup ein: "Zwar können wir schon heute APP-Abbauprodukte wie Abeta-42 und Abeta-38 im Blut identifizieren, doch der Nachweis ist extrem aufwendig und für eine Routineuntersuchung nicht wirklich geeignet", sagt Multhaup. Die gesamte Prozedur müsse wesentlich vereinfacht und in Studien an sehr vielen Probanden getestet werden, ehe das Verfahren routinemäßig zur Diagnose eingesetzt werden könne.

Andere Alzheimerforscher sind skeptisch und glauben nicht an eine schnelle Umsetzung von Multhaups Idee: "Ich stelle mir das sehr schwierig vor, da bislang noch nicht sicher nachgewiesen wurde, ob bei allen Alzheimerpatienten wirklich viel Abeta-42 und wenig Abeta-38 vorhanden ist", sagt Christian Haass, Professor für Biochemie am Adolf-Butenandt-Institut an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Von solchen Bedenken wollen sich die Forscher der FU Berlin nicht abhalten lassen: "Um die Entwicklung des Frühtests voranzutreiben, planen wir, ein eigenes Unternehmen zu gründen", berichtet Multhaup. "In spätestens fünf Jahren soll der Test auf dem Markt sein."

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