Darmkrebs: Volle Kraft zurück

21. Mai 2008
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Ganz am Anfang des Lebens einer Krebszelle stehen epigenetische Veränderungen von DNA und Histonen. Methylierung und Acetylierung von Nukleinsäure und Protein machen es möglich, Tumore sehr früh zu erkennen. Anders als bei Mutationen lässt sich dabei der Transformations-Schalter gezielt wieder zurücklegen.

Er steht sowohl bei Männern als auch bei Frauen an Nummer zwei der Liste todbringender Geschwulste. Jährlich erkranken rund 70 000 Menschen in Deutschland an ihm. Nur eine Sonde im Verdauungstrakt kann Darmkrebs mit größtmöglicher Sicherheit erkennen. Aber nur etwa jeder Dritte über 55 ist zu dieser Früherkennung bereit. Und nur jeder sechste lässt seinen Stuhl regelmäßig auf okkultes Blut untersuchen. Und dennoch ist bei kaum einem anderen Tumor die Chance auf eine erfolgreiche Therapie so groß, wenn man ihn nur früh genug erkennt. Möglicherweise reicht in Kürze schon ein Tropfen Blut, um wenige transformierte Zellen zu erkennen. Wenn es nach der Biotechfirma Epigenomics aus Berlin geht, ist bereits im nächsten Jahr ein Test auf dem Markt, der der Sicherheit einer Koloskopie am nächsten kommt. Das Unternehmen gehört zu den Biotech-Vorreitern, wenn es darum geht, Tumorzellen an ihren epigenetischen Veränderungen zu erkennen.

Chromatinveränderung sorgt für DNA-Chaos

Zellen, die alle mit dem gleichen DNA-Code ausgestattet sind, übernehmen im Laufe ihres Lebens oft ganz unterschiedliche Aufgaben. Manche Gene bleiben ein Leben lang still, andere sind ständig aktiv. Oft ist nur das väterliche oder mütterliche Allel aktiv, im Fachjargon “Imprinting” genannt. Grund dafür ist ein Schalter, der Methylgruppen an die Cytosinreste der DNA in bestimmten Abschnitten des Gens hängt. Auf diese Weise markiert, bleiben sie inaktiv. Einen ähnlichen Effekt haben Acetyl-, Phosphat – oder Methylgruppen, die an Aminosäuren von Histonproteinen gehängt werden und damit bestimmen, wie straff die DNA um diese Komplexe gewickelt wird. DNA-Methyltransferasen arbeiten eng mit der Replikationsmaschinerie zusammen und sorgen dafür, dass solche epigenetischen Marker an die Nachfolgegeneration der Zelle weitergegeben werden. Über die Auswahl der Methylierungspunkte im gesamten DNA-Strang, ist bisher jedoch kaum etwas bekannt.

Als erste Krankheit, bei der ein scheinbar völlig aus den Fugen geratenes Methylierungsmuster auftauchte, fanden Forscher 1983 das Kolon-Karzinom. Tumorzellen sind im Allgemeinen stark hypomethyliert. Diese fehlende Expressions-Sperre führt dazu, dass viele Gene angeschaltet werden, die sonst keinen Beitrag zum Zell-Leben leisten. Die gestörte Chromatinstruktur lässt Chromosomen auseinanderbrechen und führt zu Neukombinationen in der DNA-Kette. Das Imprinting wird in vielen Fällen aufgehoben. Ein typisches Beispiel dafür ist das Wachstumshormon IGF-2, das normalerweise nur in einer Kopie aktiv ist. Beim Beckwith-Wiedemann-Syndrom ist IGF-2 Spiegel oft viel höher, weil beide Allele Proteine produzieren.

Umgekehrt sind aber auch einige Stellen im Genom stärker als normal methyliert. Tumor-Suppressor-Gene, die den Zellzyklus kontrollieren und bei großen Defekten der Zelle ihre Selbstzerstörung einleiten, sind bei Tumorzellen vielfach durch Methylierung abgeschaltet. Dass Methylierung und Demethylierung nicht nur Begleiterscheinung, sondern für die Entstehung von Tumoren verantwortlich ist, zeigte Heinrich Leonhardt, Professor an der LMU-München mit seinen Mitarbeitern in einem Science-Paper im Jahr 2003. Mäuse, deren Methyltransferase nur sehr schwach aktiv ist, entwickeln innerhalb kürzester Zeit aggressive und schnell wachsende T-Zell-Lymphome.

Reaktivierung von Tumor-Suppressor-Genen

Die unterschiedlichen epigenetischen Muster von Tumor und normalem Gewebe lassen sich in der Praxis für die Diagnose und die Verlaufsprognose von Tumoren ausnutzen. Da epigenetische Veränderungen anders als Mutationen in der DNA-Sequenz reversibel sind, ist es auch möglich, mit entsprechenden Wirkstoffen zum Beispiel Tumor-Suppressor-Gene wieder zu “starten”. 5-Azacytidin (Vidaza) und 5-Aza-2′-deoxycytidin(Decitabin) sind von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung des Myelodysplastischen Syndroms zugelassen. Ihre Wirkung beruht auf der Hemmung der Methyltransferase. Die Aktivität der Histon-Deacetylase zu unterbinden, scheint ebenfalls eine erfolgsversprechende Strategie zu sein. So ist Vorinostat seit etwa zwei Jahren für die Behandlung von kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) zugelassen.

Auch am deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg wird in Zusammenarbeit mit intensiv an der Entwicklung von Wirkstoffen gearbeitet, die die Methylierung beeinflussen. Zusammen mit Partnern aus der Industrie entwickelt die Arbeitsgruppe von Frank Lyko Substanzen, die den Transfer von Methylgruppen auf die DNA beeinflussen sollen. Bei Epigenomics möchte man neben der Vermarktung von Methylierungs-Assays in den nächsten Jahren Diagnostika auf den Markt bringen, die den Krebs schon kurz nach der Entstehung erkennen. Möglichst spezifisch für verschiedene Tumorarten. Auf den Darmkrebstest soll bald danach ein Kit für Prostata- und Lungenkrebs folgen. Beim Transfer der Forschung in die Klinik steht die Epigenetik noch in den Kinderschuhen. Aber die Aussicht, Tumorzellen schon bei ihrer Entstehung zu erkennen und den Schalter zwischen Gut und Böse zurücklegen zu können, verspricht viel für die Zukunft.

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