Mukoviszidose: Schlüssel-Gen identifiziert

30. September 2013
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Forscher haben einen Ansatz für neue Therapien gegen Mukoviszidose identifiziert. Sie entdeckten dabei eine Vielzahl von Genen, die einen Einfluss auf die Erkrankung haben, zuvor aber nicht mit Mukoviszidose in Verbindung gebracht wurden.

Mukoviszidose ist eine vererbbare Stoffwechselerkrankung, die durch Mutationen des Gens CFTR hervorgerufen wird, das wiederum die Funktion des Proteins ENaC (des sogenannten epithelialen Natriumkanals) kontrolliert. Die CFTR-Mutationen führen zu ENaC-Überfunktionen und auf diese Weise zu Störungen und Verschleimungen in unterschiedlichen Organen: So kann gerade eine Verschleimung der Bronchien zu häufig wiederkehrenden Lungeninfekten oder schwerwiegenden Lungenentzündungen führen, die den Patienten das Atmen erheblich erschweren.

Funktionsweise des Proteins ENaC im Mittelpunkt

Das einzige bisher verfügbare Medikament, das direkt der Mutation des CFTR-Gens entgegenwirkt, führt lediglich bei den 3 % der Patienten zu guten Ergebnissen, die eine der über 2.000 bisher bekannten CFTR-Mutationen aufweisen. Vor diesem Hintergrund sind Therapieansätze notwendig, die nicht auf die unzähligen Formen der CFTR-Mutationen, sondern direkt auf die Funktionsweise des Proteins ENaC abzielen. In diesem Zusammenhang ist dem internationalen Forscherteam jetzt ein wichtiger Schritt gelungen. Die Wissenschaftler haben untersucht, wie sich die gezielte Ausschaltung anderer Gene auf die Funktionsweise von ENaC auswirkt. Über ein Breitband-Screening gingen sie eine Liste von über 7.000 Genen systematisch durch. Die Forscher nutzten dafür eine Kombination aus Verfahren der Genetik und der automatisierten Mikroskopie.

Das Gen DGKi

Kunzelmann und seine Kollegen stellten fest, dass über 700 Gene einen Einfluss auf die ENaC-Aktivitäten haben, sofern die entsprechenden Gene einzeln ausgeschaltet bzw. unterdrückt werden. Einige davon waren bislang nicht mit Mukoviszidose in Verbindung gebracht worden. Ein besonderer Fund war allerdings das Gen DGKi. Bei der Untersuchung des Gens in Lungenzellen von Mukoviszidose-Patienten stellte sich heraus, dass DGKi ein vielversprechender Ansatzpunkt für Therapien mit neuen Medikamenten sein könnte. Denn die Ausschaltung von DGKi scheint die Effekte der Mukoviszidose umzukehren, aber das Protein ENaC nicht vollständig zu unterdrücken.

Zum Patent angemeldet

Die Forscher haben das Gen DGKi bereits als neuen Angriffspunkt für Medikamente zum Patent angemeldet haben. Vor diesem Hintergrund wollen sie jetzt weitere Moleküle untersuchen, die DGKi ohne größere Nebenwirkungen ausschalten können. „Unsere Ergebnisse sind ein Ansporn, aber es liegt noch viel Arbeit vor uns“, sagt Kunzelmann. „Wir haben DGKi in unseren Zellen, weil wir es benötigen. Deshalb müssen wir sicher sein, dass neue Medikamente nicht zu unerwünschten Folgen in anderen Teilen unseres Körpers führen.“

Originalpublikation:

High-Content siRNA Screen Reveals Global ENaC Regulators and Potential Cystic Fibrosis Therapy Targets
Karl Kunzelmann et al.; Cell, doi: 10.1016/j.cell.2013.08.045, 2013

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