Alzheimer: Verdächtiger gefasst?

2. Februar 2009
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Forscher eines Biotech-Unternehmens haben eine neue Alzheimer-Arznei getestet und so einen neuen Entstehungs-Mechanismus der Krankheit zur Diskussion gegeben. Andere Experten bezweifeln die Ergebnisse und fordern weitere Untersuchungen.

Obwohl immer mehr Menschen in Deutschland an der Alzheimer-Krankheit leiden, gibt es noch keine überzeugenden Behandlungsmöglichkeiten. Die bisher eingesetzten Medikamente wie Acetylcholinesterase-Hemmer und NMDA-Rezeptor-Inhibitoren können den Verlauf der Erkrankung nur vorübergehend verlangsamen. Deutsche Forscher konnten nun mit einem experimentellen Wirkstoff Alzheimer-Symptome bei Versuchstieren zum Verschwinden bringen. Die Substanz habe das Wachstum der typischen Eiweißablagerungen (Plaques) in Gehirn der Labormäuse aufgehalten, berichtete das Team um Hans-Ulrich Demuth vom Hallenser Biotechnologie-Unternehmen Probiodrug im britischen Fachmagazin Nature Medicine. Die Mäuse erhielten die Substanz in mehreren Versuchsreihen über einen Zeitraum von bis zu zehn Monaten. Danach hatten sich nicht nur die Plaques nicht weiter vergrößert, sondern die Tiere zeigten in Verhaltenstest auch eine verbesserte Gedächtnisleistung.

Wirkstoff verhindert die Bildung von toxischen Peptiden

Der neue Wirkstoff blockiert die Glutaminyl-Zyklase – ein Enzym, das normalerweise an der Reifung von Peptidhormonen beteiligt ist. Probiodrugs Forscher vermuten, dass das Enzym bei Alzheimer-Patienten dafür verantwortlich ist, dass sich eine für Nervenzellen besonders schädliche Variante des Amyloid-beta-Peptids bildet. Diese Variante zeichnet sich dadurch aus, dass ihre N-terminale Aminosäure, ein Glutamat-Molekül, durch das Enzym zu einem Pyroglutamat modifiziert wird. „Das Peptid verliert dadurch einen Teil seiner Ladung, wird hydrophober und neigt zur Verklumpung“, erklärt Hendrik Liebers, Biologe und Vorstandsmitglied von Probiodrug. „Die Pyroglutamat-Peptide könnten deshalb einen Kristallisationskeim bilden, der durch die Anlagerung weiterer Amyloid-beta-Moleküle immer größer wird, bis schließlich die Amyloid-Plaques entstehen.“

Diese Ablagerungen findet man im Gehirn von Alzheimer-Patienten in großen Mengen, sie können aber auch bei gesunden alten Menschen auftreten. Ob sie Ursache oder nur Folge des Untergangs der Neuronen sind, ist seit langem umstritten. Probiodrugs Wissenschaftler konnten in ihrer Veröffentlichung zeigen, dass im Gehirn von Alzheimer-Patienten wesentlich mehr von der Pyroglutamat-Variante des Amyloid-beta-Peptids vorhanden war als im Gehirn gleichaltriger, nicht dementer Menschen. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass diese Variante ein Bestandteil der Alzheimer-Plaques ist. „Parallel dazu haben wir beobachtet, dass im Gehirn der Alzheimer-Patienten mehr Glutaminyl-Zyklase gebildet wurde als in der Vergleichsgruppe“, sagt Liebers. Und je stärker die Krankheit fortgeschritten war, desto höher waren die Enzymkonzentration und auch die Menge an der zyklisierten Form des Amyloid-beta-Peptids.“ Warum das Enzym jedoch bei Alzheimer-Patienten in größerer Menge produziert wird, ist noch nicht bekannt.

Chemische Modifizierung entscheidet über Toxizität der Peptide

Bisher gingen Forscher davon aus, dass vor allem die Länge der vorhandenen Amyloid-beta-Peptide den Ausschlag gibt, ob die Alzheimer-Krankheit ausbricht oder nicht. Die Peptide sind Bruchstücke eines viel größeren Proteins. Dieses so genannte Amyloid-Vorläuferprotein (APP) steckt in den Membranen, die die Nervenzellen umhüllen. APP leitet wahrscheinlich Signale von außerhalb der Zelle ins Zellinnere und wieder zurück. Hat es seine Aufgabe erfüllt, wird es Stück für Stück abgebaut. Doch nicht immer gelingt der vollständige Abbau von APP. Dann bleiben vor allem Amyloid-beta-Peptide übrig, die aus 38, 40 oder 42 Aminosäuren bestehen. Das Peptid mit 42 Aminosäuren ist einer der Hauptbestandteile der Alzheimer-Plaques und neigt sehr stark zur Aggregation. Daher galt es als Hauptverdächtiger für die Demenz-Erkrankung. Probiodrugs Entdeckungen könnten nun einen Paradigmen-Wechsel in der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung einleiten: „ Die Zyklisierung des Glutamatrests durch die Glutaminyl-Zyklase verändert die Eigenschaften der Amyloid-beta-Peptide“, sagt Liebers. „Nicht deren Länge sondern die Zyklisierung macht das Peptid für Neuronen gefährlich.“ Inhibitoren, die die Glutaminyl-Zyklase blockierten, sollten deshalb, so Liebers, den Verlauf der Erkrankung auch beim Menschen positiv beeinflussen.

Doch in Expertenkreisen ist die Rolle der Glutaminyl-Zyklase noch Gegenstand heftiger Diskussionen:„Wie viele meiner Kollegen kann ich mir nur schwer vorstellen, dass die Glutaminyl-Zyklase das entscheidende Enzym ist, das die Alzheimer-Krankheit auslöst“, sagt Prof. Dr. Gerd Multhaup, Alzheimer-Forscher am Institut für Chemie und Biochemie der Freien Universität Berlin, „da das Enzym in der Zelle eigentlich nicht mit den Amyloid-beta-Peptiden in Kontakt kommt. Multhaup: „Die Pyroglutamat-Varianten der Amyloid-beta-Peptide könnten allerdings spontan und unabhängig von der Glutaminyl-Zyklase entstehen.“ Somit ist nach Meinung des Experten offen, ob ein Ausschalten des Enzyms eine positive Wirkung auf den Verlauf der Erkrankung haben wird. Auch Prof. Dr. Christian Haass, Alzheimer-Forscher am Adolf-Butenandt-Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München, ist noch nicht völlig von Probiodrugs Hypothese überzeugt, hält sie aber für einen interessanten Ansatzpunkt, den man unbedingt weiter verfolgen sollte.

Klinische Tests frühestens in zwei Jahren

Trotz dieser Zweifel treibt Probiodrug die Entwicklung des Inhibitors weiter voran, denn Firmenchef Hans-Ulrich Demuth zufolge, zyklisieren die Amyloid-beta-Peptide viel zu selten von alleine, um so die vorgefundene Menge der Pyroglutamat-Varianten in Plaques von Alzheimer-Patienten erklären zu können. Wenn alles nach Plan läuft, soll der Wirkstoff in zwei bis drei Jahren in klinischen Studien bei Alzheimer-Patienten getestet werden. Aber selbst bei einer erfolgreichen Erprobung würde es dann noch mindestens fünf weitere Jahre dauern, bis ein entsprechendes Medikament auf dem Markt eingeführt werden kann.

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Medizin

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6 Kommentare:

BI Bernd Rathgeber
BI Bernd Rathgeber

Sehr interessanter Therapieansatz, finde es sehr wichtig, dass das Medikament auch einem sog. Negativtest unterzogen wird, so dass nicht nur die Wirkung, sondern auch die Nebenwirkungen betrachtet werden. Mäuse sind nicht gleich Menschen, ich denke, dass da doch noch ein kleiner großer unterschied ist.

#6 |
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Naturwissenschaftlerin

Das ist schon gut so, dass bis zur Markteinführung eines neuen Wirkstoffs soviel Zeit vergeht. Das Arzneimittel muss ausreichend in verschiedenen Studien getestet werden, bevor es auf die Menschheit losgelassen wird. Und selbst dann, stellt sich vielmals erst viele Jahre nach Markteinführung nachträgliche Risiken heraus und es kommt zu Anwendungsbeschränkungen.
Und nochwas, Maus ist nunmal nicht Mensch!

#5 |
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Kristien Huughe
Kristien Huughe

Verstehe nicht, warum das nochmal 2 Jahre dauern soll, vor mann dieses Medicament an Patienten austestet. Es gibt doch immer viel Menschen, die freiwillig eine Untersuchung auf sich nehmen. Wenn die Untersuchung bei Maüse so eindeutig sind,… 2 Jahre sind eine lange Zeit wo schon viele Menschen diesen Schicksal aufgehoben werden könnte.

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Dr. med. Dirk Hildebrandt
Dr. med. Dirk Hildebrandt

Sehr interessanter Artikel über einen hoffnungsvollen Therapieansatz.
Bin gespannt, was daraus wird.

#3 |
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Naturwissenschaftler

Wie war das noch mit den drei Entzündungshemmmern, die zur Rheumatherapie eingesetzt werden aber auch bei Alzheimer sehr oft gute Ergebnisse haben sollen?
Diese Wirkstoffe sind schon jetzt in jeder Apotheke erhältlich.

#2 |
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Zahnarzt

STIMMT HOFFNUNGSVOLL;WENN MAN DIE SCHICKSALE DER ALZHIEMERPATIENTEN KENNT, wäre es einen Nobelpreis wert.

#1 |
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