Krebsforschung: Phosporylierung hemmt NK-Zellen

12. September 2013
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Körpereigene natürliche Killerzellen können uns vor der Entstehung von Krebs schützen. Forscher fanden nun heraus, dass eine bestimmte Form der Phosphorylierung von Proteinen (STAT1) diese Zellen hemmen und zeigen neue Wege zur Stärkung des Immunsystems.

Seit seiner Entdeckung in den frühen 1990er Jahren gilt das Protein STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1) als wichtiger Knotenpunkt in der Kommunikation zwischen verschiedenen Immunzellen. Es gewährleistet, dass unser Körper schnell und effizient gegen Krankheitserreger und Tumorzellen vorgeht. Versuchstiere, denen das STAT1-Protein fehlt, entwickeln in häufigen Fällen Krebs. Dies deutet darauf hin, dass dieses Protein sehr wichtig im Kampf gegen Tumorzellen ist.

STAT1 wird zumindest an zwei unterschiedlichen Stellen phosphoryliert, ein Vorgang der bisher stets mit der Aktivierung des Proteins verbunden war. Die Phosphorylierung der Aminosäure Tyrosin701 ist der wichtigste Schritt in der Aktivierung von STAT1 und führt dazu, dass das Protein in den Kern rekrutiert wird, wo es als Transkriptionsfaktor fungiert und verschiedenste Gene aktiviert. Befindet sich das STAT1-Protein einmal im Zellkern, wird es einer zusätzlichen Phosphorylierung an der Aminosäure Serin 727 unterzogen. Diese Reaktion reguliert das Zusammenspiel mit anderen Proteinen und macht den Feinschliff in der Aktivierung der Gene.

Aktive NK-Zellen gehen gegen Krebs vor

Erstautorin Eva Maria Putz und ihre Kollegen am Institut für Pharmakologie und Toxikologie untersuchten den Einfluss der STAT1-Serin727 Phosphorylierung in NK-Zellen. Das Forscherteam fand heraus, dass die genetische Veränderung oder Blockade dieser Serin-Stelle NK-Zellen entfesselt und die Produktion von proteolytischen Enzymen wie Perforin und Granzyme B verstärkt. Dies macht die NK-Zellen zu viel potenteren und effizienteren Killern. Mäuse, die diese Mutation in ihrem Genom tragen, sind viel resistenter gegen unterschiedlichste Tumore, wie zum Beispiel Melanome, Leukämie und die Metastasierung bei Brustkrebs. Gesunde Körperzellen greifen diese NK-Zellen jedoch nicht an.

Kontrollprotein CDK8 steuert Killerzellen

Die Forscher der Vetmeduni Vienna haben nach intensiver Suche auch das für die STAT1-Serin727 Phosphorylierung verantwortliche Enzym gefunden, die Zyklin-abhängige Kinase 8 (CDK8). Die spezifische Hemmung dieser Kinase führt ebenfalls zu einer Verbesserung der zerstörerischen Aktivität von NK-Zellen. Putz beschreibt das Potenzial für die Krebstherapie mit den folgenden Worten: „Können wir CDK8 davon abhalten, die Funktion von NK-Zellen zu unterdrücken, hätten wir eine sehr wirkungsvolle Waffe in Händen, die es uns ermöglicht, die körpereigenen Kräfte gegen den Krebs zu nutzen.“

Originalpublikation:

CDK8-mediated STAT1-S727 phosphorylation restrains NK cell cytotoxicity and tumor surveillance
Eva Maria Putz et al.; Cell Reports; Colume 4, Issue 3, 15 August 2013, Pages 437–444

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