Enzymdefekt: Auf der Spur alter Viruselemente

27. August 2013
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In den letzten Jahren ermittelten Forscher genetische Defekte verschiedener Enzyme des Nukleinsäurestoffwechsels als Ursache für das Aicardi-Goutières-Syndrom. Nun versuchten sie zu ergründen, wie der Enzymdefekt zu der Attacke des Immunsystems auf das Gehirn führt.

Eine Arbeitsgruppe um Prof. Axel Roers vom Institut für Immunologie der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU-Dresden untersuchte deshalb die Auswirkungen der Enzymdefekte im Mausmodell. In der aktuellen Ausgabe des Fachblattes „Cell Reports“ berichtet die Gruppe, dass Mäuse mit genetischem Defekt des Enzyms SAMHD1 spontan eine antivirale Immunantwort in Gang setzten – ohne aktuelle, nachweisbare Virusinfektion. Die Dresdner Immunologen vermuten fossile virale DNA-Sequenzen als mögliche Ursache. Da bekannt ist, dass eine unkontrollierte, chronische Aktivität der antiviralen Immunität entzündliche Erkrankungen hervorrufen kann, spiegelt dieser Befund wahrscheinlich einen entscheidenden Mechanismus der Krankheitsentstehung wider.

Auch beim Aicardi-Goutières-Syndrom und beim Lupus erythematodes findet sich eine chronische Aktivität der antiviralen Immunität, ohne dass eine ursächliche Virusinfektion nachgewiesen werden kann. Die Frage, wie das antivirale Immunsystem bei diesen Patienten und in Mäusen mit Aicardi-Goutière Syndrom-assoziierten Gendefekten aktiviert wird, steht im Mittelpunkt internationaler Forschungsanstrengungen. SAMHD1 hat bekanntermaßen antivirale Aktivität und unterdrückt wirksam die Vervielfältigung der Erbinformation von HI-Viren (HIV) bei betroffenen Patienten. Der Defekt dieses antiviralen Faktors führte im Mausmodell der Dresdner Arbeitsgruppe auch zu einer spontanen Aktivierung des antiviralen Immunsystems, obwohl keine Infektion mit einem Virus nachweisbar ist.

Des Rätsels Lösung?

Eine attraktive Erklärung für dieses Rätsel könnten fossile virale DNA-Sequenzen darstellen, die in sehr großer Zahl das Erbgut von Säugetieren bevölkern. Während die meisten Kopien dieser endogenen Retroviren und Retrotransposons durch Mutationen im Laufe der Evolution ihre Funktionstüchtigkeit eingebüßt haben, sind einige jedoch noch aktiv und in der Lage, sich im Genom zu vervielfältigen. Eine wichtige Funktion von SAMHD1 könnte darin bestehen, die Aktivität dieser ererbten viralen Elemente zu unterdrücken.

Der Verlust von SAMHD1 könnte zu unkontrollierter Aktivität der Viruselemente führen und die für das Aicardi-Goutières Syndrom und Lupus erythematodes typische chronische antivirale Immunantwort induzieren, welche letztlich die Gewebsentzündung verursacht. Die von der Dresdner Arbeitsgruppe entwickelte SAMHD1-defiziente Mauslinie wird eine große Hilfe bei der Überprüfung dieser Hypothese darstellen.

Originalpublikation:

Mouse SAMHD1 Has Antiretroviral Activity and Suppresses a Spontaneous
Rayk Behrendt et al.; Cell Reports, doi: 10.1016/j.celrep.2013.07.037; 2013

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