Latente Infektion: Sie schleichen sich ins Gehirn

15. Januar 2019

Mit gewöhnlichen Infektionen hat die Abwehr unseres Körpers in der Regel wenig Probleme. Gefährlich wird es dann, wenn sich diese Erreger dort verstecken, wo das Immunsystem keinen Zutritt hat: Im zentralen Nervensystem.

Bei vielen Krankheiten des zentralen Nervensystems scheint eine infektiöse Komponente zumindest eine Rolle zu spielen. Bei Multipler Sklerose hat das Darm-Mikrobiom wohl einen Anteil daran, ob die Krankheit zumindest im Tiermodell ausbricht und für krankheitstypische Entzündungsreaktionen sorgt. Hier wie auch bei Stoffwechselkrankheiten, darunter Diabetes, ist die Blut-Hirn-Schranke, die einem aggressiven Immunsystem den Zutritt zum zentralen Denkorgan verwehrt, nicht mehr intakt. 

Genau das aber ist die Chance für Bakterien, Viren oder Parasiten, durch die Lücke in der sonst undurchdringlichen Mauer zu schlupfen und sich in einem Bereich zu verstecken, an den die körpereigene oder pharmakologische Mikrobenabwehr nicht so einfach hinkommt. Von dort aus können sie ihre Angriffswellen bei günstigen Bedingungen auf die übrigen Regionen des Körpers starten. Die verschiedenen Zugangswege ins Nervensystem und die verschiedenen Versteckspiel-Strategien unterschiedlicher Keime beschrieb vor kurzem ein ausführlicher Artikel in Nature Reviews Neuroscience. 

Nervensystem – geschützt vor aggressiven Immunzellen

Das Versteck hängt stark vom Weg der Eindringlinge ab, den sie nehmen, um dem Rücktransport im Gefäß zu entrinnen. Darum ist es wichtig, etwas über den Aufbau der zellulären Barriere zu wissen. Schließlich können die ungebetenen Gäste ihr Versteck bei einer latenten Infektion auf ganz verschiedene Weise als Basislager nutzen.

Im Normalfall ist das Gehirn immunprivilegiert. Tauchen Antigene dort auf, reagiert die Abwehr dort weniger stark als in anderen Organen. Dennoch rufen Infektionen auch dort eine lokale Entzündungsreaktion hervor.

Blut-Hirn-Schranke © Armin Kübelbeck, and for the brain: Patrick J. Lynch CC:https://creativecommons.org/licenses/by/3.0

Was macht diese Barrieren so besonders und unterscheidet sie von den Zugängen zu anderen Organen? Die Blut-Hirn-Schranke setzt sich aus einer Doppelbarriere zusammen. Die neurovaskuläre Einheit mit den innenliegenden Endothelzellen umgibt eine Schicht aus äußeren Perizyten, auf denen periphere Makrophagen und Gliazellen sitzen. Perizyten regulieren die Transzytose, aber auch die Auswanderung von Leukozyten. Sie haben T-Zell-inhibitorische Fähigkeiten und können regulatorische T-Zellen mittels TGFß und Retinsäure induzieren. Besonders die Gliakapsel (Glia limitans) aus den Fortsätzen der Astrozyten hindert T-Zellen bei einer Entzündung an einem ungehemmten Zutritt ins Gehirnparenchym.

Was den Austausch von Flüssigkeiten zwischen zentralem Nervensystem und seiner Peripherie angeht, sind drei Räume von Bedeutung: Das meningeale Stroma ausserhalb der ZNS-Barrieren, der Liquor cerebrospinalis hinter der Blut-Liquor-Barriere und die Interstitialflüssigkeit (ISF) im Gehirnparenchym. Abhängig vom Liquordruck kommt es zu einem ständigen Austausch zwischen ISF und Liquor über das „glymphatische“ System. Zellen des Immunsystems kommen in der Regel nur in stark limitierter Zahl bis zum Liquor, nicht bis zum ISF. Der typische Liquor enthält etwa 30 bis 35 Zellen/ml. 

© Textbook OpenStax Anatomy and Physiology, 2016 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0

© Textbook OpenStax Anatomy and Physiology, 2016
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0

Quer durch die Endothelzelle

Den Königsweg ins Gehirn scheint es für Mikroben nicht zu geben. Dafür aber drei prinzipielle Hauptrouten: Den transzellulären Weg, den parazellulären Zugang zum Nervenzentrum und den Trick des „Trojanischen Pferds“. Viele Pathogene nutzen auch mehrere Wege, um sich Zugang zum sicheren Hafen des Gehirns zu bahnen, der ihnen Schutz vor der Körperabwehr bietet. Schaut man auf pathogene Bakterien, schaffen es die allermeisten Bakterien nur bis zu den Gehirnhäuten, wo sie eine Meningitis auslösen. Das spiegelt sich auch in Vergleich der Epidemiologie der Entzündungen von Meningen und Parenchym wider. Mit 8,7 Mio. Fällen weltweit liegt die Meningitis eindeutig vor der Enzephalitis mit 4,3 Mio. Fällen. Streptococcus pneumoniae kann beispielsweise auch an verschiedene zelluläre Rezeptoren andocken, sich dadurch ins Innere schmuggeln und per Exozytose am anderen Ende den perivaskulären Raum erreichen.

Viren tun sich naturgemäß etwas leichter, eine Zelle zu entern und wieder lebendig zu verlassen. Das japanische Enzephalitis Virus, West Nil-Virus oder FSME können die Blut-Hirn-Schranke durchqueren, ohne an der Zelle nennenswerte Schäden anzurichten.

Taxifahrt zum Gehirn

Als trojanisches Pferd tarnen sich schließlich viele pathogene Keime. Vorzugsweise schlüpfen sie in Zellen, die aus dem Knochenmark stammen und haben raffinierte Mechanismen entwickelt, um dem Gefressen-werden im Phagosom oder einer Autophagie der Zelle zu entgehen. Meist schaffen es aber auch diese infizierten Zellen nur bis zur äusseren Hülle des ZNS und nur dann ins Gehirninnere, wenn die Blut-Hirn-Schranke schon beschädigt ist. Ein Pilz, Cryptococcus neoformans, nutzt etwa Monozyten für seinen Transport. Sein Wirt dockt an den Endothelzellen an und schafft auf diese Weise Poren, durch die die mononukleären Phagozyten schlupfen können. Eine ähnliche Strategie wendet auch der Erreger der Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) an. Dendritische Zellen, die Taxis des Erregers, schaffen es jedoch nicht durch die Barriere. Stattdessen steigt dabei Toxoplasma als Fahrgast aus und befällt die Endothelzellen, die er dann lysiert und sich damit Zutritt zum Innersten verschafft. Auch Listerien, Mycobacterium tuberculosis oder der Ebola Virus nutzen diesen Transportweg zum Gehirn. 

So genannte „spät-aktivierende“ Pathogene wie etwa CMV (Zytomegalievirus), Chlamydia pneumoniae oder Mycobacterium tuberculosis scheinen nach der Infektion mononukleärer Zellen zuerst im Knochenmark einige Wochen zu überdauern, bevor sie mit zirkulierenden myeloiden Dendritischen Zellen in den Kopf des Menschen gelangen. 

Durchbruch zwischen den Zellen

Pathogene aus dem Blut bedienen sich aber auch oft des parazellulären Zugangs zum Gehirn, indem sie Tight junctions zwischen den Zellkörpern zerreissen und dabei die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger machen. Der Ratten-Lungenwurm, dessen Wirte eigentlich Maus und Ratte sind, wandert als Larve ins Gehirn, wo sie zum Wurm ausreift und dann über Herz zur Lunge wandert. Dessen Eier wiederum verlassen ihren Wirt über den Weg durch den Verdauungstrakt. Im Menschen jedoch können die Larven im Gehirn nicht überleben, aber nach ihrem Tod durch Reaktion des Immunsystems eine massive Meningoenzephalitis auslösen. Auch der Schweinebandwurm schadet seinem Wirt erst mit einer starken Entzündungsreaktion nach dem Tod seiner Larven. 

Bakterien wie beispielsweise Neisseria meningitidis nutzen spezifische Pathogen-Wirt-Interaktionen, um die Tight junctions aufzulösen, nicht selten mit Hilfe von Metalloproteasen, die der Wirt selber produziert. 

Auch Viren, wie etwa Marburg-, Dengue-, Ebola-, oder HCV und andere können die Blut-Hirn-Schranke direkt durch Infektion der Endothelzellen zerstören. Ein anderer trickreicher Weg besteht darin, antigenspezifische T- und B-Zellen zu rekrutieren und mit den Angriffswaffen des Immunsystems auch die Permeabilität der Barriere zu verringern. 

Entlang des Nervs

Etliche Pathogene nehmen jedoch nicht solche Umwege in Kauf, sondern nutzen Nervenbahnen als direkten Weg zum Gehirn. Herpes simplex wandert etwa von von Axonen sensorischer peripherer Neuronen zu den Zellkörpern im Ganglion trigeminale. Auch Prionen konnten sich in Tiermodellen entlang des Vagusnervs vom Darm bis ins Gehirn hin ausbreiten. Schließlich sind ganz besonders Riechnerven beliebte Autobahnen für Viren, aber auch für eukaryontische Einzeller, Pilze und Bakterien. Ganz besonders Influenzaviren scheinen diesen Weg zu bevorzugen. Eine post-mortem Untersuchung eines 11-monatigen immungeschwächten Kindes zeigte virales Antigen entlang des Riechkolbens, des Riechzentrums und des Gyrus rectus, aber nicht in anderen Organen. Auch im Plasma fanden sich keine Influenza-Spuren, was zumindest in diesem Fall dafür spricht, dass der Virus allein den Nerven-Weg zum Gehirn genommen hat. 

Latenz: Mikroben im Dornröschenschlaf

Vielen Keimen dient das zentrale Nervensystem als Reservoir für eine latente Infektion. In den dort ansässigen Zellen geschützt, warten sie auf eine Schwäche des Immunsystems und vermehren sich kaum, können aber bei bei Bedarf sofort wieder anfangen, sich zu replizieren. Die Mikroglia als Teil der Blut-Hirn-Schranke trägt etwa als Teil der Immunabwehr zur Vernichtung etwaiger Eindringlinge bei, kann aber auch selbst als Herberge missbraucht werden.

HIV befällt etwa diese Zellen während einer akuten Infektion und induziert eine schnelle Apoptose. Ein kleiner Teil überlebender Zellen beherbergt jedoch den Gast auf Dauer. IFNγ und TNF wecken das schlafende Virus wiederum auf. Andere Viren wie etwa JCV nutzen normalerweise Oligodendrozyten für ihr Zuhause. Astrozyten bieten HIV, Toxoplasma gondii oder Borrelien Schutz, Neuronen dem Masernvirus, einigen Herpesviren oder Prionen.

Für Mikroben im Latenzzustand bietet das Gehirnparenchym paradiesische Zustände: Parenchymzellen exprimieren kaum MHC Klasse I- und gar kein MHC Klasse II-Antigen. Stattdessen produzieren sie immunsuppressive Mediatoren wie IFNβ , TGFβ , oder TAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) und halten T- und B-Lymphozyten fern. Schließlich sind Waffen des angeborenen Immunsystems wie PRR (pathogen recognition receptors) auf Parenchym- und Mikrogliazellen kaum zu finden.

Gehacktes Immunsystem

Mycobacterium tuberculosis gelangt dagegen meist nur zu den Meningen, wo es sich in Form von Granulomen einnistet. Im vom Bakterium besetzten Makrophagen induziert der Tuberkulose-Erreger die Produktion von Indolamin 2,3-dioxygenase und verhindert damit den Angriff durch T-Zellen. Treponema pallidum kann im Gehirn und den Meningen viele Jahre latent bei einer ganz geringen Replikationsrate überdauern. Dabei hilft die hohe Effektivität einer Infektion auch mit einer geringen Anzahl infektiöser Zellen, eine nahezu „nackte“ Zelloberfläche ohne herausragende Oberflächenantigene und einer starken Variation bei den bakteriellen Antigenen. Das verleiht dem Angreifer eine solche Tarnmaske, dass er von der körpereignen Abwehr kaum gesehen wird. 

Das Ebola Virus kann in Dendritischen Zellen die Interferon-Antwort ganz abstellen und damit den Wirt schnell erledigen. Eine ähnliche Taktik wendet auch das Chikungunya Virus an. Andere Viren produzieren IL-10. Zusammen mit IL-27 unterdrücken sie eine effektive Immunantwort.

Virale Opportunisten

Wenn pathogene Keime wie Neisseria meningitidis, Ebola Virus, Tollwut- oder Masernvirus bei einer opportunistischen Infektion die Blut-Hirn-Schranke überwinden, droht ein vielen Fällen eine tödliche Infektion. Manchmal überwinden damit auch weit weniger virulente Keime diese Barriere und setzen sich als latente Erreger erst einmal dort zur Ruhe, wo sie sich vor dem Immunsystem verstecken können. 

Schließlich gibt es aber auch bei hoch-virulenten Infektionen und den dann entstehenden globalen Epidemien immer wieder Überlebende. Bei einigen von Ihnen versteckt sich dann das Pathogen als latente Infektion im Gehirn. Anstatt eines toten Wirts agieren solche Überlebende quasi als mobiles Mikrobenlager. Von diesem geschützten Standort aus können die Erreger die Chance nutzen, weitere Angriffe auf den Wirt oder noch besser auf andere Artgenossen des Wirts zu starten. 

Unter solchen pathogenen Keimen finden sich Lebewesen völlig verschiedenartiger Herkunft, Strategie und Latenzzeit. Ob das Versteckspiel im Gehirn funktioniert, hängt wohl von Eigenschaften von Mikrobe als auch vom Zustand des Wirts ab. Nicht selten passt sich der Eindringling so gut seiner Umgebung an, dass der Wirt ihn überhaupt nicht bemerkt. 

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Neurologie

1 Kommentar:

Biologe/in | Chemiker/in | Naturwissenschaftler/in

Sehr interessanter, wissenschaftlich fundierter Beitrag.

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