Epilepsie im Kindesalter: Genmutation entdeckt

13. August 2013
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Forschern ist es gelungen, das erste Krankheitsgen für idiopathische fokale Epilepsien zu identifizieren. Es handelt sich dabei um das Gen GRIN2A. Veränderungen des Gens führen zu Störungen der Funktion eines wichtigen Ionenkanals im Gehirn.

Mehr als 50 Millionen Menschen weltweit haben eine Epilepsie. Ein Drittel davon sind Kinder. Die häufigsten Epilepsieformen bei Kindern treten ohne erkennbare Ursache auf und betreffen nur bestimmte Hirnregionen. Fachleute bezeichnen sie als idiopathische fokale Epilepsien (IFE). Charakteristisch für diese Erkrankungen ist ein Anfallsursprung in der sogenannten Rolandischen Region des Gehirns. Einem Verbund aus zwei Forschungsnetzwerken ist es gelungen, das erste Krankheitsgen für idiopathische fokale Epilepsien zu identifizieren. Es handelt sich dabei um das Gen GRIN2A. Veränderungen des Gens führen zu Störungen der Funktion eines wichtigen Ionenkanals im Gehirn, der die elektrische Erregbarkeit von Nervenzellen beeinflusst. Dies kann vermehrte elektrische Entladungen im Gehirn und damit das Auftreten epileptischer Anfälle erklären.

Für die Studie haben die Forscher das Genmaterial von insgesamt 400 Patienten mit IFE untersucht. Bei 7,5 Prozent der Erkrankten fanden sie Veränderungen des Gens GRIN2A.

Nervengewitter im Gehirn

Die Gruppe der idiopathischen fokalen Epilepsien (IFE) umfasst verschiedene Krankheitsverläufe unterschiedlichen Schweregrades. Die Rolando-Epilepsie ist eine der häufigsten Epilepsieformen des Kindesalters und betrifft etwa 15 Prozent aller Kinder mit Epilepsie. Sie verläuft meistens gutartig, die Anfälle sind gut therapierbar und verschwinden mit der Pubertät. Ein Beispiel für eine schwerer verlaufende Form der IFE ist das sogenannte Landau-Kleffner-Syndrom. Bei den jungen Patienten führt die Erkrankung zu Anfällen und ausgeprägten Sprachstörungen. „Unsere Entdeckung gibt uns erstmals Hinweise auf den zugrundeliegenden Krankheitsmechanismus dieser häufigen Epilepsieformen des Kindesalters“, berichtet Dr. Sarah von Spiczak von der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Trotz dieses Erfolgs liegt noch viel Arbeit vor den Hirnforschern. Denn der genaue Mechanismus, der von der Genveränderung zur Epilepsie-Erkrankung führt, ist noch unverstanden.

Auch bei vielen anderen Epilepsieformen stehen die Forscher erst am Anfang der Entschlüsselung genetischer Ursachen. „Fortschritte wie die aktuelle Beschreibung des Zusammenhangs zwischen bestimmten genetischen Veränderungen und Epilepsie erzielen wir nur durch die enge Zusammenarbeit von Forschern und allen am Behandlungsprozess beteiligten Ärzten“, sagt der Initiator der Forschungsnetzwerke, Professor Dr. Holger Lerche.

Ionenkanalforschung als Schlüssel zum Therapie-Erfolg

Funktionsstörungen von Ionenkanälen spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Epilepsien. Die meisten zur Behandlung von Epilepsie angewendeten Medikamente wirken bereits jetzt über solche Ionenkanäle und bremsen dadurch überaktive Nervenzellen. Die entdeckten Veränderungen des Gens GRIN2A stören die Funktion des sogenannten NMDA-Rezeptors, eines wichtigen Ionenkanals im Gehirn. Der Schweregrad der Epilepsie scheint abhängig von dem vermuteten Effekt der Veränderung. Der Ionenfluss eines solchen Kanals beeinflusst und bestimmt die elektrische Erregbarkeit von Nervenzellen. „Welche Vorgänge genau die Mutationen des Gens GRIN2A im NMDA-Rezeptor auslöst, wissen wir noch nicht. Wir kennen nur ihr Ergebnis, die epileptischen Anfälle. Das Verständnis dieser Vorgänge ist aber Voraussetzung für die Entwicklung neuer, besser wirksamer und verträglicherer antikonvulsiver Medikamente“, erklärt Dr. Johannes Lemke, Oberarzt der Abteilung Humangenetik am Inselspital Bern.

DNA-Sequenzierung: Dem Defekt auf der Spur

Bei rund 80 bis 90 Prozent der klinisch diagnostizierten, komplexen Erkrankungen haben Forscher die ursächlichen genetischen Veränderungen bislang nicht gefunden. Auch für häufig auftretende Epilepsieformen sind bisher nur wenige Veränderungen bekannt. „Die Aufdeckung eines Gendefektes ist jedoch Voraussetzung für das Verständnis der Krankheitsentstehung und die Entwicklung von neuartigen Therapie-Konzepten“, betont Professor Bernd Neubauer, Leiter der Abteilung für Neuropädiatrie und Epileptologie am Universitätsklinikum Giessen. Zum Einsatz kam in der Studie unter anderem eine neue Methode, die es erlaubt, zahlreiche Gene, die für eine Erkrankung relevant sind, parallel zu untersuchen. „Dadurch gelingt es uns, in vielen Fällen rasch die Ursache der Erkrankung zu identifizieren“, sagt Dr. Dr. Saskia Biskup, Forschungsgruppenleiterin am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universitätsklinikum Tübingen, die mit ihrem auf Genanalysen spezialisierten externen Labor „CeGaT“ die genetischen Untersuchungen durchführte.

Zeitgleich und unabhängig wurden auch am Cologne Center for Genomics der Universität zu Köln unter der Leitung von Institutsleiter Professor Peter Nürnberg in Zusammenarbeit mit Professor Bernd Neubauer und Privatdozent Dr. Fritz Zimprich, Oberarzt an der Klinik für Neurologie der Medizinischen Universität Wien, Genanalysen durchgeführt, die die ersten Befunde aus Kiel und Tübingen bestätigten: „Interessanterweise fanden wir die gleichen Auffälligkeiten in GRIN2A wie unsere Kooperationspartner und konnten neben Mutationen zusätzlich auch krankheitsverursachende, strukturelle Veränderungen des GRIN2A Gens detektieren”, sagen Dennis Lal und Eva Reinthaler, die die genetische Auswertung in Köln und Wien durchgeführt haben.

Originalpublikation:


Mutations in GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic spikes
Johannes R. Lemke et al.; Nature Genetics, doi: 10.1038/ng.2728; 2013

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1 Kommentar:

Man kann nur auch diese Gelegenheit nutzen darauf hinzuweisen, wie komplex die Ursachen und damit auch eine (neue) Klassifikation von Epilepsien sein muss, die all diese Dinge berücksichtigen kann. Von semiologisch oder operational / präoperativ-orientierten Klassifikationsmustern sollten wir uns fern halten.

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