Krebstherapie: Schlagring statt Schrapnell

19. November 2018

Einst haben Zytostatika die Krebstherapie revolutioniert. Doch sie attackieren alle Zellen, auch die gesunden. Genau das ist ihre größte Schwäche. Weitaus präziser sind bewaffnete Antikörper, die „armed antibodies“. Sie binden spezifisch an Krebszellen. Welche Patienten profitieren von diesem Wirkprinzip?

Zytostatika haben die Krebstherapie revolutioniert. Mechlorethamin war 1942 der erste Wirkstoff, und ab 1965 wurden Platinsalze systematisch untersucht. Erstmals verbesserten sich die Chancen für Patienten deutlich. Solche Moleküle wirken stark, attackieren jedoch alle Zellen, vor allem schnell wachsende Vertreter. Ihr unspezifisches Verhalten gilt als größte Schwäche. Das brachte Forscher ab den 1980er-Jahren auf neue Ideen. Sie entwickelten bewaffnete Antikörper, um bestimmte Zelltypen gezielt zu attackieren.

Generell besser verträglich als Chemotherapien

Das geht so: Typische Oberflächenstrukturen auf malignen Zellen wirken als Antigene. Dazu gehören Proteine oder Glykoproteine. Sie sind die Zielscheibe für Antikörper oder Antikörperfragmente. Am Antikörper selbst werden Zytostatika mit „Linkern“ (kleinen Molekülen) verankert:

 

 

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Struktur eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats. Grafik: Bioconjugator / Wikipedia, CC BY-SA 4.0

 

Diese Konjugate erhalten Patienten per Infusion. Dann geht es Schlag auf Schlag weiter. Im ersten Schritt binden Antikörper nur an Krebszellen mit passender Oberflächenstruktur. Sie gelangen per Endozytose durch die Zellmembran ins Innere. Im Lysosom, einem Membransystem mit saurem pH-Wert, zerfallen die Vesikel, und der Wirkstoff wird freigesetzt. Das können Anthracycline, Folsäure-Antagonisten, Vinca-Alkaloide, kurzlebige Radionuklide oder viele andere Moleküle sein. Dann geht es der zellulären DNA an den Kragen:

 

 

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Wirkungsweise eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats. Grafik: User:Kuebi = Armin Kübelbeck / Wikipedia, CC BY-SA 3.0

 

„Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind immer besser verträglich, da hoch potente Zytostatika in der Regel mit höherer Potenz als üblich ganz spezifisch an die Tumorzellen ankommen“, sagt Dr. Athanasios Mavratzas zu DocCheck. Er arbeitet in der  Gynäkologischen Onkologie der Uni-Frauenklinik am Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg. „Somit sind Übelkeit oder Haarverlust nicht üblich, ebenfalls nicht die Infektanfälligkeit, die typisch für Chemotherapien ist.“

Doch warum finden Antikörper-Wirkstoff-Konjugate kaum in der Erstlinientherapie Verwendung? „Die meisten Substanzen werden erst in späteren Therapielinien getestet – entweder in kleineren, einarmigen Phase I/II Studien oder in größeren Phase-III Studien“, erklärt  Prof. Dr. Arndt Vogel von der Medizinischen Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie & Endokrinologie. „Wenn es vielversprechende Signale gibt, werden sie weiter entwickelt – je nachdem, wie stark das Signal ist, in früheren oder späteren Therapielinien.“

Im Mittelpunkt stehen derzeit vor allem Leukämien und Mammakarzinome. Vogel: „Da es bislang keine zugelassene Substanz im gastrointestinalen Bereich gibt, scheint es offensichtlich ein Problem mit der Sicherheit oder Wirksamkeit zu geben.“ Mögliche Kosten sieht der Experte hier nicht als Hinderungsgrund. Ob die Krankenkassen diese optimistische Einschätzung teilen, darf bezweifelt werden. Die neuen Substanzen sind deutlich teurer als die traditionelle Chemotherapie – die Jahrestherapiekosten liegen zwischen 100.000 und 300.000 Euro pro Patient.

Mehrere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate zugelassen

Doch wo stehen wir aktuell? Mavratzas, Arzt in der der Gynäkologischen Onkologie am NTC Heidelberg, gibt einen Überblick zu aktuellen Zulassungen und Indikationen:

Ist durch diese neuen Wirkstoffe der Schrecken der Chemotherapie gebannt? Nicht ganz. Denn auch durch die bewaffneten Antikörper lässt sich das Problem schwerer Nebenwirkungen der antineoplastischen Therapie nicht völlig vermeiden. Dazu zählen z.B. Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, Neutropenie, periphere Polyneuropathie oder die Reaktivierung von JC-Viren mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML).

Zulassungen und Zulassungserweiterungen

„Wir erwarten in nächster Zeit weitere bzw. erweiterte Zulassungen für einige Antikörper-Wirkstoff-Konjugate“, erzählt Mavratzas. Er nennt mehrere Perspektiven:

  • Trastuzumab-Emtansin: Beim San Antonio Breast Cancer Symposium im Dezember rechnet der Experte mit Daten der KATHERINE-Studie und später mit einer Zulassung bei Brustkrebs-Patientinnen ohne Komplettremission durch Trastuzumab/ Pertuzumab bei der neoadjuvanten Therapie.
  • Brentuximab-Vedotin:
    • Aufgrund positiver Daten der ECHELON-1-Studie seien ebenfalls Zulassungserweiterung zu erwarten. Das betreffe die Erstlinientherapie bei noch nicht vorbehandelten Hodgkin-Patienten in Kombination mit ABV (Adriamycin, Bleomycin und Vincristin) anstelle vom bisherigen Protokoll ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) in den Stadien III oder IV.
    • Durch positive Daten der ECHELON-2-Studie erwartet Mavratzas eine Zulassungserweiterung als Erstlinienbehandlung bei Therapie-naiven peripherem T-Zell-Lymphom mit CHP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Prednison) anstelle von CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon),
  • Inotuzumab-Ozogamicin: Hier sieht es eher düster aus. Phase-3-Daten bei Risikopatienten mit CD22-positiven B-Zell-Lymphom waren negativ. „Da erwarten wir keine Zulassung“, berichtet Mavratzas.

Zulassung neuer Konjugate recht wahrscheinlich

Mavratzas zufolge könnten neue Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bald zur Verfügung stehen. Er gibt einen Überblick über die wichtigsten zulassungsrelevanten Phase-3-Studien:

  • Sacituzumab-Govitecan richtet sich als Drittlinientherapie gegen den TROP-2-Rezeptor bei metastasierten triple-negativem Mammakarzinom ohne häufig auftretende spezifische Rezeptoren. Bei der ASCENT-Studie vergleichen Ärzte das Konjugat mit Eribulin, Capecitabin, Vinorelbine oder Gemcitabine.
  • Trastuzumab-Duocarmazin richtet zielt auf den HER-2-Rezeptor beim metastasierten, HER-2-positiven Mamma-Ca ab. Bei der TULIP-Studie wird das Konjugat als Drittlinientherapie gegen Lapatinib/Capecitabin, Trastuzumab/Eribulin, Trastuzumab/Vinorelbin, Trastuzumab/Capecitabine getestet.
  • Trastuzumab-Dexrutecan bindet am HER-2-Rezeptor beim metastasierten, HER-2 positiven Mammakarzinom. Bei der DESTINY-Breast03-Studie wird diese Option als Zweitlinientherapie gegen das zugelassene Konjugat Kadcyla getestet
  • Polatuzumab-Vedotin richtet sich gegen den CD79b-Rezeptor als Erstlinientherapie beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom. Im Rahmen der POLARIX-Studie wir das Konjugat mit Rituximab/CHP bzw. Rituximab/CHOP verglichen.
  • Rovalpituzumab-Tesirin dockt am DLL3-Rezeptor beim metastasierten kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) an. Die Phase-3-Studie TAHOE vergleicht das Konjugat als Zweitlinienbehandlung mit Topotecan. In der Phase-3-Studie MERU wird es als Erhaltungstherapie nach Platin-Erstlinienbehandlung mit Placebo verglichen.

Klein-Klein

Auch bei Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zeigt sich der altbekannte Trend: Indikationen und Zulassungen werden immer kleinteiliger. Der Orphan-Drug-Status ist von der Ausnahme zur Regel geworden. Hier geht es aber weniger um strategische Vorteile für Hersteller. Vielmehr wird eine Krebserkrankung anhand der Oberflächenstruktur maligner Zellen in weitere Subgruppen unterteilt.

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