Parkinson-Syndrom: Jetzt Ersatzteile erhältlich

20. November 2018

In Deutschland werden künstliche Mini-Gehirne gezüchtet, um die Parkinson-Krankheit besser zu verstehen. In Japan geht man einen Schritt weiter: Dort transplantierte man erstmals Stammzellen, um die Erkrankung zu behandeln. Wird das die Therapie revolutionieren?

Ein japanisches Forscherteam versucht, Parkinson-Patienten mit neuprogrammierten Stammzellen zu behandeln. Beim Parkinson-Syndrom sterben melaninhaltige Neuronen in der Substantia nigra ab, die den Neurotransmitter Dopamin synthetisieren. Diese fehlenden Zellen im Gehirn von Erkrankten wollen Forscher ersetzen.

Dazu züchtete das Team um Jun Takahashi vom Kyoto University Hospital Dopamin-Vorläuferzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) und verpflanzte diese einem 50-jährigen Parkinson-Patienten. Rund 2,4 Millionen dieser Zellen wurden dem Patienten in zwölf Hirnbereiche implantiert, die für die Dopamin-Aktivität bekannt sind. Bei Affen konnte bereits nachgewiesen werden, dass implantierte Dopamin-Vorläuferzellen die Symptome der Parkinson-Erkrankung lindern konnten. „Dem Patienten geht es gut und es gab bislang keine unerwünschten Reaktionen“, erklärt Takahashi. Es sollen noch sechs weitere Patienten mit der Technik behandelt werden, um bis Ende 2020 Aussagen zu Wirksamkeit und Sicherheit der Methode treffen zu können.

Miniatur-Gehirne als Modell

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster nutzen die iPS-Technik, um ganze Miniatur-Gehirne nachzubilden. Im Fokus stehen Versuche zum Pathomechanismus der Parkinson-Erkrankung. „Der Vorteil gegenüber den sonst untersuchten Mausgehirnen ist, dass wir mit menschlichen Zellen arbeiten können, die sich unter einigermaßen natürlichen Bedingungen entwickeln. Dies ist ein sehr viel realistischeres Modell für die Erkrankung als die Maus“, so Professor Dr. Hans R. Schöler, Leiter der Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie am MPI in Münster.

Die Forscher beschreiben ihr Vorgehen wie folgt: Bindegewebszellen der Haut werden genetisch so behandelt, dass sie sich zu pluripotenten Stammzellen entwickeln. Diese lassen sich anschließend zu neuralen Stammzellen ausdifferenzieren, die sich weiter teilen. Ein Gerüst aus Proteinen sorgt dafür, dass die Zellen dreidimensional wachsen können. Auf diese Weise entstehen stecknadelkopfgroße Zellkulturen, die den Gehirnen von Embryonen ähneln und sogar unterschiedliche Regionen ausbilden können, die untereinander verbunden sind: Eine Großhirnrinde aus verschiedenen Zellschichten, Nervenzellen mit typischen Merkmalen des Hippocampus und sogar Vorläuferzellen der Netzhaut des Auges. Die Zellen in diesen Mini-Gehirnen arbeiten komplex zusammen und bilden Netzwerke mit synchronisierter elektrischer Aktivität. Die Grenzen des Wachstums sind nach etwa zwei Monaten erreicht, wenn das Gehirnoid eine Größe erreicht, für die Blutgefäße zur Versorgung der Zellen erforderlich wären. Sie sind aber sehr lange lebensfähig: „In unserem Labor haben wir Organoide bereits seit einem Jahr in Kultur“, so Schöler.

Proinflammatorische TH17-Zellen lassen Neuronen sterben

Auf ähnlicher Grundlage entwickelten Forscher der Stammzellbiologie am Universitätsklinikum Erlangen eine autologe Zellkultur aus Zellen von jeweils zehn Gesunden und zehn Parkinsonpatienten im Frühstadium. Damit sind sie möglicherweise dem Rätsel auf die Spur gekommen, warum Dopamin-produzierende Nervenzellen der Substantia nigra im Mittelhirn bei Menschen mit Morbus Parkinson sterben.

Auch sie behandelten Hautzellen von ihren Probanden so, dass sie sich zu pluripotenten Stammzellen entwickelten. Diese wurden anschließend zu Neuronen des Mittelhirns ausdifferenziert – zweidimensional und deutlich weniger komplex als die Organoide aus dem MPI, aber dennoch aufschlussreich: Wenn diese Mittelhirnnervenzellen mit aktivierten T-Lymphozyten aus dem Blut desselben Spenders zusammen kultiviert wurden, kam es bei den Parkinsonpatienten zum Zelltod der Mittelhirnneuronen. Die Immunzellen der gesunden Testpersonen verhielten sich hingegen auch nach mehreren Tagen nicht aggressiv, ihre Nervenzellen überlebten. Das Team um Prof. Dr. Beate Winner konnte nachweisen, dass es TH17-Zellen waren, die die Mittelhirnneuronen angriffen und ihren Zelltod bewirkten: „Mit unseren Untersuchungen ist es uns gelungen, klar nachzuweisen, dass und auch wie T-Zellen an der Entstehung des Parkinsonsyndroms beteiligt sind. Die Erkenntnisse aus unserer Studie bieten eine wichtige Grundlage für neue Behandlungsmöglichkeiten der Parkinson-Krankheit.“

Zuvor hatten die Wissenschaftler im Mittelhirn von Patienten mit sporadischer idiopathischer Parkinson Erkrankung im Gegensatz zu Gesunden ungewöhnlich viele T-Lymphozyten in der Nähe Neuromelanin-haltiger Neuronen gefunden. Im Blut der Patienten fanden sie signifikant vermehrt TH17-Zellen, die mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis oder rheumatoider Arthritis assoziiert sind. Auch Tierversuche hatten bereits Hinweise auf die Rolle von T-Zellen bei der Neurodegeneration der Parkinson-Erkrankung gegeben, allerdings stand der Nachweis beim Menschen bis dahin noch aus.

Wozu braucht man TH17-Zellen?

TH17-Zellen sind eine heterogene Untergruppe von T-Helferzellen, die besonders für die Immunität von Schleimhäuten wichtig sind. Bei Gesunden finden sie sich vor allem in der Haut und der intestinalen Lamina propria. Im Darm produzieren TH17-Zellen die Interleukine IL-22 und IL-17. Diese beiden Zytokine schützen die Schleimhäute, indem sie die Produktion von antimikrobiellen Peptiden induzieren. Sie tragen auch dazu bei, epitheliale Zellverbindungen zu erhalten und fördern die Epithelzellregeneration. In der Haut und den Atemwegen der Lunge spielen sie eine ähnliche Rolle.

Patienten, bei denen durch Mutationen die Funktionen von IL-17 oder dem IL-17-Rezeptor gestört sind, leiden unter wiederkehrenden Infektionen der Haut, Nägel und der Mund- und Genitalschleimhäute z. B. mit Candida albicans oder Staphylococcus aureus. Veränderungen im Gleichgewicht zwischen regulatorischen T-Zellen (Treg) und TH17-Zellen verlagern das Gleichgewicht zwischen limitierender und anhaltender Autoimmunität. Überschießende Reaktionen der TH17-Zellen führen zu Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis, systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie oder multipler Sklerose. Wie es bei chronischen entzündlichen Autoimmunerkrankungen zur Expansion der TH17-Zellen kommt, ist jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Ihre mögliche Beteiligung an der Pathogenese des Morbus Parkinson lässt jedoch vermuten, dass die Neurodegeneration bei dieser Erkrankung durch systemische Entzündungen und die adaptive Immunität gefördert wird.

Antikörper gegen Psoriasis könnte Parkinsonpatienten helfen

Im Überstand der Zellkulturen von Parkinsonpatienten wiesen Winner und Kollegen vermehrt proinflammatorische Zytokine nach: IL-17, TNFa, IL-1b und IL-6. „Passend“ dazu exprimierten die Neuronen der Parkinsonpatienten vermehrt den IL-17 Rezeptor. Wenn man diesen Neuronen IL-17 zugab, starben sie auch ohne die Anwesenheit von T-Zellen ab, im Gegensatz zu Neuronen von Gesunden. Sowohl eine Blockade von IL-17 als auch des Rezeptors durch spezifische Antikörper konnte diesen Effekt verhindern.

Secukinumab (Cosentyx) ist ein für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis zugelassener therapeutischer Antikörper, der gegen IL-17 gerichtet ist. Dieses Medikament war in der Lage, die Neurodegeneration im Zellkulturversuch zu verhindern. Die Hoffnung ist nun groß, dass dies auch in der Klinik bei Parkinson-Patienten der Fall ist.

Seit der Einführung in den späten 1960er Jahren ist für die meisten Betroffenen Levodopa Mittel der Wahl, um den Dopaminmangel im Striatum von Parkinson-Patienten auszugleichen. Da Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, wird die Vorstufe Levodopa oder L-Dopa verwendet. Es bessert bei fast allen Patienten die klassischen motorischen Symptome und ihre Lebensqualität, zudem verlängert es die Unabhängigkeit, Arbeitsfähigkeit und Lebensdauer der Betroffenen. Daneben stehen weitere Wirkstoffe zur Verfügung, die den Dopamin Stoffwechsel verändern, z. B. Dopamin-Agonisten.

Neben medikamentösen Therapien werden auch chirurgische Verfahren eingesetzt. Die Symptome lassen sich damit lindern, gegen die fortschreitende Neurodegeneration gibt es jedoch immer noch keine wirksamen Maßnahmen. Tragisch ist, dass für viele Patienten Levodopa bei fortschreitender Erkrankung zunehmend seine Wirkung verliert. Der größte ungedeckte therapeutische Bedarf wäre nach wie vor eine neuroprotektive Behandlung, durch die eine Progression verlangsamt oder gestoppt werden könnte.

62 Wertungen (4.92 ø)
Chirurgie, Medizin, Neurologie

3 Kommentare:

Mitarbeiter Industrie

Vielen Dank für den informativen Artikel über den Fortschritt bei der Therapie von Parkinson.
Wem der vorliegende Artikel zu populärwissenschaflich ist, es gibt in der Noevember Ausgabe von Nature Reviews Drug Discovery einen Artikel über:
Therapeutic Stratgies for Parkinson Disease: beyond dopaminergic drugs.
Es hat sich einiges getan seit dem Buch von Oliver Sacks “Awakening”, welches als Hauptthema die Behandlung von Parkinson mit L-Dopa hat.

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Diätassistentin

Vielen Dank für die gute Zusammenfassung. Als thematische Erweiterung finde ich folgende Seite noch sehr interessant:
https://www.morbus-parkinson-aktuell.de/

#2 |
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Faisal Ahmadiar
Faisal Ahmadiar

Interessanter Artikel, im Ganzen jedoch eher alter Hut.

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