Krebsimpfung: Gut gemeint, gut gemacht?

2. November 2018

Vor wenigen Wochen erlebte die Krebsimmuntherapie einen herben Rückschlag: Während einer klinischen Studie starb ein Patient mit Non-Hodgkin-Lymphom an schweren Nebenwirkungen. Sind die neuen Therapien die richtige Strategie?

Anfang Oktober lief eine klinische Phase-1-Studie zur Krebsimmuntherapie aus dem Ruder. Drei Teilnehmer erlitten schwere Nebenwirkungen, wobei eine Person später starb. Bei ihnen sollte der bispezifische Antikörper AFM11 beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) getestet werden, eine Entwicklung von Affimed. Der biologische Wirkstoff bindet an B-Zellen, von denen viele beim NHL entartet sind. Anschließend werden T-Zellen angelockt, um maligne B-Zellen zu zerstören. Prompt brach die Aktie ein, wenige Monate zuvor hatte Affimed einen bis zu fünf Milliarden Dollar schweren Deal mit Genentech zur Erforschung von Antikörpern ausgehandelt. Damit bleiben zwei Fragen: Wie weit sind Immuntherapien oder therapeutische Krebsimpfungen schon erforscht? Und wie soll die Strategie überhaupt funktionieren?

Flucht vor dem Immunsystem

Dass der Bedarf an neuen Wirkstoffen da ist, steht für Onkologen außer Frage. In den letzten Jahren gab es etliche Innovationen. Neue Wirkstoffe lösen u.a. molekulare Bremsen des Immunsystems (Checkpoint-Inhibitoren), halten das Wachstum von Blutgefäßen (Angiogenese-Hemmer) auf oder stören Stoffwechselwege (Tyrosinkinase-Hemmer, u.a.). Doch der Erfolg schwankt je nach Erkrankungsart. Nach fünf Jahren leben noch über 90 Prozent aller Patienten mit einem malignen Melanom oder mit Prostatakrebs. Bei malignen Erkrankungen der Lunge, Leber oder Bauchspeicheldrüse sind es weniger als 20 Prozent.

Deshalb gingen Wissenschaftler einen Schritt zurück. Sie fanden heraus, warum unser Immunsystem Krebszellen nicht erkennt. Eigentlich entarten Tag für Tag Zellen im Körper, doch wir erkranken nur selten an Krebs. Tumorzellen unterschieden sich mehr oder minder stark von unveränderten Zellen, und zwar anhand von Oberflächenstrukturen. Trotzdem entwischen sie körpereigenen Mechanismen.

Das kann unterschiedliche Gründe haben. Manche Tumoren sezernieren Botenstoffe, um die Reifung von Immunzellen zu stoppen oder ihre Aktivität zu verringern. Andere mobilisieren regulatorische T-Zellen: eine Spezies, die normalerweise körpereigene Strukturen schützt. Genau hier setzten therapeutische Impfungen an. Durch die Gabe spezifischer Antigene soll das Immunsystem wie bei klassischen Impfungen Antikörper bilden. Diese richten sich gegen Tumoren. Diese Reaktion führt zum Untergang unerwünschter Strukturen.

Angriff auf das Zellwachstum

Eine interessante Zielstruktur ist der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGF). Überexpressionen werden mit mehr Angiogenese, einer stärkeren Proliferation und einem verlängerten Überleben von Zellen in Verbindung gebracht. Das ist beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) der Fall.

Um diese Erkrankung zu behandeln, untersuchen Forscher den CIMAvax-EGF-Impfstoff. Er besteht aus einem Konjugat des EGF-Proteins mit einem Protein aus Meningokokken und einem Adjuvans. Der Impfstoff induziert Antikörper gegen EGF. Es wurde gezeigt, dass CIMAvax-EGF bei fortgeschrittenen NSCLC-Patienten sicher und immunogen ist. Eine klinische Phase 1/2-Studie läuft. Dann wissen wir mehr.

Impfung als Strategie

Neben transgenen Proteinen kommen auch Viren infrage, um Krebs zu eliminieren. Forscher zeigten, dass das Lymphozytäre Choriomeningitis-Virus (LCMV) und das Junin-Virus in Tumorzellen stärker exprimiert werden als im gesunden Gewebe. Bei den Tests kamen verschiedene Krebsmodelle zum Einsatz, u.a. für Melanome, Kolonkarzinome oder hepatozelluläre Karzinome. Die virale Replikation führt zu einer lokalen Immunaktivierung, zum Rückgang der malignen Erkrankung und zur langfristigen Krankheitskontrolle. Unklar ist, inwieweit sich die Aussagen auf Menschen übertragen lassen.

Die Pilotstudien zeigen bislang, dass therapeutische Krebsimpfungen prinzipiell funktionieren. Unspezifische Ansätze bergen jedoch die Gefahr allzu starker Reaktionen, was vielleicht bei der AFM11-Studie passiert ist. Personalisierte Ansätze verringern das Risiko, wie eine Studie zeigt. Im ersten Schritt sequenzieren Molekularbiologen dabei Melanome von sechs Patienten. Sie suchen nach mutierten Genen, die für Oberflächenproteine codieren und vom Immunsystem angegriffen werden. Dann stellen sie im Labor Antigene als Impfstoff her und verabreichten diese Krebsvakzine. Tatsächlich wurde das Immunsystem aktiviert. Nach 25 Monaten waren vier Studienteilnehmer immer noch ohne Rezidiv. Bei zwei Personen führte die zusätzliche Gabe von PD-1-Inhibitoren zum Verschwinden des Tumors. Bedrohliche Nebenwirkungen traten in der Studie nicht auf. Wer weiß – vielleicht mausert sich die therapeutische Impfung in fünf bis zehn Jahren zur nächsten tragenden Säule der Onkologie.

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Medizin, Onkologie

2 Kommentare:

Die Gen- und Immuntherapie ist immer noch bei verschiedenen Arten von Erkrankungen problematisch. Der erst dokumentierte Todesfall wurde 1999 beschrieben: “Jesse Gelsinger war die erste Person, die öffentlich in einer klinischen Studie für Gentherapie starb. Gelsinger litt an einem Mangel an Ornithin-Transcarbamylase, einer X-chromosomalen Erbkrankheit der Leber, deren Symptome die Unfähigkeit, Ammoniak – ein Nebenprodukt des Proteinabbaus – zu verstoffwechseln.”
[Jesse Gelsinger (June 18, 1981 – September 17, 1999) was the first person publicly identified as having died in a clinical trial for gene therapy. Gelsinger suffered from ornithine transcarbamylase deficiency, an X-linked genetic disease of the liver, the symptoms of which include an inability to metabolize ammonia – a byproduct of protein breakdown. The disease is usually fatal at birth, but Gelsinger had a milder form of the disease, in which the ornithine transcarbamylase gene is mutated in only part of the patient’s cells, a condition known as somatic mosaicism. As his deficiency was partial, Gelsinger managed to survive on a restricted diet and special medications.
Gelsinger joined a clinical trial run by the University of Pennsylvania that aimed at developing a treatment for infants born with the severe form of the disease. On September 13, 1999, Gelsinger was injected with an adenoviral vector carrying a corrected gene to test the safety of the procedure. He died four days later at the age of 18, on September 17 at 2:30 pm, apparently having suffered a massive immune response triggered by the use of the viral vector to transport the gene into his cells, leading to multiple organ failure and brain death.[1]
A Food and Drug Administration (FDA) investigation concluded that the scientists involved in the trial, including the co-investigator Dr. James M. Wilson (Director of the Institute for Human Gene Therapy), broke several rules of conduct:
– Inclusion of Gelsinger as a substitute for another volunteer who dropped out, despite Gelsinger’s having high ammonia levels that should have led to his exclusion from the trial.
– Failure by the university to report that two patients had experienced serious side effects from the gene therapy.
– Failure to disclose, in the informed-consent documentation, the deaths of monkeys given a similar treatment.
The University of Pennsylvania later issued a rebuttal, but the university and Children’s National Medical Center each agreed to pay more than $500,000 to the government. Both Wilson and the University are reported to have had financial stakes in the research. The Gelsinger case was a severe setback for scientists working in the field.” (Zitat Ende)
https://en.m.wikipedia.org/wiki/Jesse_Gelsinger

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dr. med.dent. Wolfgang Stute
dr. med.dent. Wolfgang Stute

die Tumorentitäten sind zu unterschiedlich , um sie gemäß der heutigen Vorstellungen “wie ein Tumor entsteht ” zu erfassen u. daraus eine wie auch immer geartete Impfung zu entwickeln . Sicherlich bieten AnalyseMuster der Interleukine / Cytokine wertvolle Ansatzmöglichkeiten ; hier dürften auch die Wirkungspotentiale der oben angesprochenen Versuche liegen .
Ohne die Verbesserung der Mitochondrialen Leistungsfähigkeit ( ATP- Produktion als Hauptfaktor ) u. der Berücksichtigung der Psychoonkogenen Störung wird sich nicht viel tun .

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