Mukoviszidose: Die Anti-Antibiotika-Therapie

5. November 2018

Mukoviszidose-Patienten sterben häufig an Pneumonien. Zur Zeit werden kausale Therapien auf ihre Wirksamkeit hin geprüft. In der Zwischenzeit versuchen Mediziner die Erreger der Lungenentzündung zu bekämpfen – möglichst ohne Antibiotika. Welche Strategien haben sie?

Die durchschnittliche Lebenserwartung von Patienten mit Mukoviszidose (zystischer Fibrose) hat sich innerhalb weniger Dekaden auf 43 Jahre erhöht, 1980 waren es weniger als 20 Jahre. Ärzte wünschen sich aber, mehr für Betroffene zu tun – derzeit ist die genetische Erkrankung nicht heilbar. Solange es keine kausalen Therapien gibt, spielt das Management von Infektionserregern bei Mukoviszidose eine wichtige Rolle. Welche Strategien gibt es?

Die Erkrankung an der Wurzel packen

Bei Mukoviszidose liegt eine Mutation am CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) vor, was zu einer Fehl- bzw. Dysfunktion von Chloridkanälen in mehreren Organsystemen führt. Betroffen sind diverse Drüsen im Bronchialsystem, im Gastrointestinaltrakt sowie im Urogenitaltrakt, deren Sekrete extrem zähflüssig sind. Besonders oft werden die Luftröhre und die Bronchien in Mitleidenschaft gezogen. Ihr Flimmerepithel transportiert den Schleim nicht richtig ab. Die Folge sind chronischer Husten, rezidivierende Infektionen der Atemwege bis hin zu schweren Lungenentzündungen.

Forscher versuchen schon lange die Erkrankung am Ansatz zu bekämpfen und die Funktion des mutierten CFTR-Proteins wiederherzustellen. Dazu zugelassen sind bislang die CFTR-Modulatoren Tezacaftor und Ivacaftor. Sie werden bei Patienten mit einer bestimmten Mutation eingesetzt (Phe508del). Bei einer schweren Verlaufsform liegt die Mutation Phe508del-MF (Minimalfunktion) vor. Für diese Patienten gibt es bislang keine wirksame Therapie.

Jetzt stellten Forscher eine neue vielversprechende Behandlungsmöglichkeit vor. In zwei klinischen Phase-II-Studien testeten sie zwei neue CFTR-Modulatoren (VX-445 und VX-659) und kombinierten sie jeweils mit Tezacaftor und Ivacaftor. Mit beiden Triple-Therapien konnte die Lungenfunktion von Patienten mit unterschiedlichen CFTR-Mutationen innerhalb von vier Wochen verbessert werden. Insbesondere Patienten mit CFTR-Minimalfunktion profitierten: Die Triple-Therapie VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor verbesserte bei diesen Patienten die Lungenfunktion um 13,8 Prozent verglichen mit der Placebo-Gruppe. Eine laufende Phase-III-Studie soll nun zeigen, ob sich die Wirksamkeit bestätigen lässt.

Bakterien setzen sich zur Wehr

Bis sich kausale Therapien durchsetzen, zielt die symptomatische Behandlung insbesondere auf die Bekämpfung von Infektionserregern ab. Das zähflüssige Sekret in der Lunge ist eine ideale Umgebung für Bakterien wie Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus oder Pseudomonas aeruginosa. „Infektionen der Atemwege sind der wesentliche Grund für die hohe Mortalität bei Mukoviszidose“, bestätigt Dr. Carsten Schwarz. Er arbeitet an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, Sektion Cystische Fibrose (Mukoviszidose).

Eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa ist bei Mukoviszidose-Patienten besonders gefürchtet. Sie führt zu einem schnelleren Verlust der Lungenfunktion. Und nicht nur das: Eine chronische Infektion mit dem Erreger führt zu langanhaltenden Veränderungen im Mikrobiom der Lunge. Das fand Sébastien Boutin vom Uniklinikum Heidelberg heraus. Zusammen mit Kollegen untersuchte er 392 Proben aus den Atemwegen von 71 Mukoviszidose-Patienten zwischen drei bis 70 Jahren mit molekularbiologischen Methoden.

„Unsere Befunde zeigen, dass Mikrobiom-Veränderungen die Folge, nicht aber die Ursache einer Infektion mit dem Bakterium Pseudomonas aeruginosa sind“, sagt Coautor Alexander Dalpke in einer Meldung. „Bei Erstinfektionen könnte sich eine aggressive Therapie mit Antibiotika lohnen, um die Patienten nicht nur vor einer chronischen Infektion mit Pseudomonas zu schützen, sondern auch um weitere Mikrobiom-Veränderungen zu vermeiden.“ Das Problem bei der Therapie von chronischen Pseudomonas-Infektionen ist, dass sie sich nur schwer mit Antibiotika behandeln lassen. Die Erreger passen sich an und neigen dazu, sich tief im schützenden Biofilm zu verstecken, wo Antibiotika nicht wirken können.

Bakterien, die sich im Schleim verstecken

Robert A. Quinn von der University of California at San Diego suchte nach einer Lösung, diese Erreger auch ohne Antibiotika abzutöten. Er baute ein Lungen-Modellsystem aus schmalen Glasröhrchen, die Sputumproben von Patienten enthielten. Als Vorbild diente Quinn der russische Biologe Sergei Winogradsky, der im letzten Jahrhundert entdeckte, dass im Boden Sauerstoff-und pH-Gradienten Einfluss auf mikrobielle Lebensgemeinschaften haben. Quinn wollte wissen, ob das beim menschlichen Mikrobiom ähnlich ist.

In seinem Modell änderte er Faktoren wie den pH-Wert und den Sauerstoffgehalt. Außerdem setzte Quinn verschiedene Antibiotika zu. Nach der Inkubation folgten detaillierte Analysen. Als Ergebnis fand Quinn zwei große Populationen: Aerobe Bakterien in äußeren, sauerstoffreichen Regionen bei höheren pH-Werten und anaerobe Bakterien in tieferen Schichten mit niedrigerem Sauerstoffgehalt und niedrigerem pH-Wert.

„Diese Stratifizierung ist wichtig, weil sie Behandlungen beeinflussen kann“, sagte Quinn in einer Meldung. Wie auch Sébastien Boutin kam er zu folgender Erkenntnis: „Zum Beispiel überleben bestimmte Bakterien die antibiotische Behandlung, weil sie sich tiefer im Lungenschleim verstecken.“ Die Gabe von Tobramycin, einem Antibiotikum, das oft gegen P. aeruginosa eingesetzt wird, führte in seinem Modellsystem zu drastische Veränderungen bei der mikrobiellen Zusammensetzung. Einige Bakterien wurden abgetötet, andere überlebten in größeren Tiefen der Röhrchen. Anschließend besiedelten Aspergillus-Arten das Terrain. Diese Pilzinfektion sei bei Patienten, die mit Antibiotika behandelt wurden, nicht ungewöhnlich, so Quinn. Senkte er hingegen den pH-Wert, so konnte fast im gesamten Modell P. aeruginosa abgetötet werden.

Orsolya Dobay von der Semmelweis University Budapest bestätigt, wie einfach sich der pH-Wert als Waffe gegen resistente Keime eignet. In vitro hemmt Natriumhydrogencarbonat als wässrige Lösung das Wachstum von P. aeruginosa. Gleichzeitig wurden Biofilme zerstört. Das Salz wirkt schwach basisch. Er schlägt vor, zu testen, inwieweit Hydrogencarbonat-haltige Aersolole Infektionen bei Mucoviszidose positiv beeinflussen. Vielleicht gelinge es so, den Antibiotika-Einsatz zu verringern, schreibt der Erstautor.

Therapie zum Einatmen

Das Unternehmen AIT Therapeutics versucht ganz ohne Antibiotika auszukommen. Der pharmazeutische Hersteller hat vor wenigen Wochen neue Daten zur antibakteriellen Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid (NO) in künstlichem Sputum veröffentlicht. Bislang war bekannt, dass NO Bestandteil der unspezifischen Immunabwehr ist. Als freies Radikal zerstört das Molekül Pathogene per Oxidation. Biofilme werden ebenfalls abgebaut. Geringe körpereigene NO-Werte stehen mit schlechten Prognosen bei Mukoviszidose in Verbindung.

Hier bietet sich eine Chance: Begasten Forscher ihr Modellsystem mit 160-400 ppm für bis zu 10 Stunden, gingen multiresistente Mycobacterium abscessus-Erreger dosisabhängig zu Grunde. Das Bakterium ist vor allem bei Mukoviszidose gefährlich. Infektionen beschleunigen entzündliche Lungenschäden. Deshalb will AIT jetzt NO-Inhalationen als Therapie entwicklen. Klinische Studien laufen nicht nur bei AIT, sondern auch bei Konkurrenten.

Ein Trojaner namens Gallium

Therapeutische Potenziale stecken auch in Gallium-Salzen. Aus Laborexperimenten wusste man bereits, dass das Schwermetall gegen P. aeruginosa und K. pneumoniae wirkt. Christopher H. Goss von der University of Washington School of Medicine, Seattle, testete Gallium deshalb in Mausmodellen und am Menschen. Bei Nagern mit P. aeruginosa-Infektion der Lunge reichte eine Gabe aus, um den Keim zu eliminieren. Komplikationen traten nicht auf.

Deshalb entschloss sich Goss, den Effekt bei 20 Mukoviszidose-Patienten mit chronischen Pseudomonas-Infektionen ihrer Atemwege zu untersuchen. Sie erhielten fünf Tage lang Infusionen von Galliumnitrat. Es wird schon heute bei Hyperkalzämie eingesetzt. Bei der klinischen Studie gingen Infektionen zurück und die Lungenfunktion verbesserte sich. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Anzeichen einer Toxizität festgestellt. Gallium hat eine ähnliche Chemie wie Eisen. Es schleicht sich als „Trojaner“ in den bakteriellen Stoffwechsel ein, blockiert dann aber wichtige Reaktionen. Goss denkt darüber nach, das trickreiche Schwermetall mit Antibiotika zu kombinieren. Nach seinen ersten Erfolgen sind weitere Studien geplant.

59 Wertungen (4.88 ø)
Bildquelle: GDJ, pixabay / Lizenz: CC0

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5 Kommentare:

Klaus Samer
Klaus Samer

Im Rahmen der Anitbiotikaresistenzen wird ja auch immer wieder der Ansatz mit Bakteriophagen diskutiert. Laut einem Medienbericht wird das jetzt auch in Deutschland erforscht. Sollte sich das als wirksam herausstellen wäre dies vielleicht auch noch eine Möglichkeit.

#5 |
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Mitarbeiter Industrie

@#2: Zum einen hängen die Toxizität usw. natürlich in ganz erheblichem Maße von der konkreten chemischen Verbindung ab, in der sich das Gallium befindet. Und die Fähigkeit, Bakterien abzutöten, geht nun einmal mit einer gewissen Toxizität für andere Zellarten einher. Wir sollten aber auch nicht vergessen, dass es hier nicht darum geht, ein sanftes Mittelchen für irgendwelche Wohlstandswehwehchen herzustellen, sondern um die Behandlung lebensbedrohlicher oder stark organschädigender Infektionen. Auch bei anderen Verfahren und Substanzen zur Behandlung schwerer Krankheiten muss man ggf. toxische oder teratogene Wirkungen inkaufnehmen. Und selbstverständlich wird ja gerade auch viel zur optimalen Dosierung geforscht, was ja gerade auch der Artikel belegt. Mangelt es Ihnen an dem nötigen Textverständnis, insbesondere der Bedeutung des Wortes “Studie”? Oder halten Sie die in dem Artikel vorgestellten Substanzen für den neuesten Schrei aus der Wellnessabteilung des nächsten Öko-Bio-Vegan-Glutenfrei-Ladens?

#4 |
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Dr. rer. nat Ralf Hertle
Dr. rer. nat Ralf Hertle

Am NIH haben wir versucht über die Klonierung eines speizifischen Epitops und die damit verbundene Immunisierung, die Bindung von Ps. aeruginosa an den Lungenepithelzellen zu verhindern. Sieht bis jetzt erfolgversprechend aus.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1273878/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC100076/

#3 |
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Gesundheits- und Krankenpfleger

Gallium wirkt reizend auf Haut und Atemwege und gilt als leicht toxisch laut Wikipedia. Genaueres ist nicht erforscht?

#2 |
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Heilpraktiker

Vielen Dank für Ihren interessanten Artikel, Herr van den Heuvel! Vor Allem die Anwendung von NO finde ich sehr vielversprechend!

#1 |
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