Stochern im Nebulin

28. Januar 2010
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Nebulin ist eines der größten Proteine. Doch über seine Funktion war bisher wenig bekannt. Forscher zeigten, dass Muskelfasern mit Hilfe von Nebulin effizient kontrahieren. Die Entdeckung könnte helfen, die Muskelerkrankung Nemaline Myopathie zu verstehen.

Die Muskelkontraktion erlaubt es dem Menschen, sich fortzubewegen und Kräfte auf seine Umwelt auszuüben, wie zum Beispiel einen Nagel in die Wand zu schlagen. Damit sich Muskeln aber überhaupt zusammenziehen können, muss in den Muskelfasern das Motorprotein Myosin der dicken Filamente immer wieder mit dem Aktin der dünnen Filamente verknüpft werden. Dieser Prozess verläuft aber nur in geordneten Bahnen, wenn mehrere Stützproteine die dicken und dünnen Filamente vorher in die richtige Position bringen. Nebulin, eines dieser Proteine, stabilisiert dabei die dünnen Filamente. Fehlt Nebulin in den Muskelfasern oder übt es seine Funktion dort nicht richtig aus, zeigen Betroffene eine mehr oder weniger ausgeprägte Muskelschwäche. Diese Erkrankung wird als Nemaline Myopathie bezeichnet und kann – vor allem wenn sie im frühen Alter auftritt – zum Versagen des Zwerchfells und der Atemmuskulatur führen.

Ein internationales Forscherteam um Professor Siegfried Labeit konnte jetzt nachweisen, dass Nebulin nicht nur passiv andere Proteine stützt, sondern selbst aktiv in den Prozess der Muskelkontraktion eingreift. Wie die Wissenschaftler im Fachblatt The Journal of Biological Chemistry berichten, erhöht Nebulin die Geschwindigkeit, mit der sich die Myosin-Moleküle an das Aktin der dünnen Filamente anlagern. Der Nachweis gelang ihnen mit Mäusen, deren Nebulin-Gen mit gentechnischen Methoden ausgeschaltet worden war, so dass die Tiere das Protein nicht mehr herstellen konnten. Die derart veränderten Mäuse litten an einem ausgeprägten Muskelschwund und wuchsen kaum.

Erhöhter Energieaufwand bei Nebulinmangel

Die Forscher um Labeit entnahmen Muskelfasern aus dem vorderen Schienenbeinmuskel dieser Mäuse und untersuchten in einer Reihe von Experimenten, wie viel Kraft einzelne Fasern aufbauen können. „Es zeigte sich, dass Mäuse ohne Nebulin mehr Energie aufwenden müssen, um ihre Muskel zu kontrahieren als gesunde Mäuse, und dass sie dafür auch länger brauchen“, erklärt Labeit, Leiter der Arbeitsgruppe für Integrative Pathophysiologie am Universitätsklinikum Mannheim. „Die neuen Erkenntnisse könnten eine Erklärung dafür bieten, wie es zum Kraftverlust bei Patienten mit einer Nemalinen Myopathie kommt.“

Die Erkrankung befällt mehr oder weniger alle Skelettmuskeln der Betroffenen. Im Gegensatz zu vielen anderen Muskelerkrankungen, bei denen das Muskelgewebe immer mehr zerfällt, bleibt bei der Nemalinen Myopathie die Struktur der Muskeln weitgehend erhalten und die Krankheit schreitet in den meisten Fällen nur sehr langsam voran. Da ihre klinischen Symptome sich nicht genau genug von denen anderer Muskelkrankheiten abgrenzen lassen, wird die Diagnose anhand einer Muskelbiopsie erstellt. Typisch für die Nemaline Myopathie sind kleine stäbchenförmige Kapseln, die aus zusammengeklumpten Muskelproteinen bestehen und sich zwischen den Muskelfasern befinden.

Genanalyse löst Muskelbiopsie ab

„Wie die Einschlusskörperchen entstehen, wissen wir noch nicht, aber wahrscheinlich sind sie die Folge und nicht die Ursache der Erkrankung“, sagt Labeit. Die Muskelbiopsie zur Diagnose der Nemalinen Myopathie könnte nach Ansicht des Mediziners schon bald von der Genanalyse abgelöst werden. In vielen Fällen löst eine Mutation des Nebulin-Gens die Krankheit aus. Fast immer werden solche Mutationen vererbt und so könnte eine Genanalyse zukünftig Familien mit einem betroffenen Kind helfen. Denn für diese ist es oft sehr wichtig zu wissen, ob sich die Krankheit beim nächsten Kind wiederholen kann.

Noch kann man die Nemaline Myopathie nicht ursächlich behandeln. Krankengymnastik, um die Beweglichkeit von Gelenken und Muskel zu trainieren sowie das Anlegen einer Maske, wenn die Atmung beeinträchtigt ist, sind heutzutage die üblichen Maßnahmen. Die neuen Erkenntnisse über die Funktion von Nebulin werden wohl daran so schnell nichts ändern. Da Nebulin eines der größten bekannten Proteine ist, hält Labeit es für unwahrscheinlich, dass sich das Protein mit den derzeit gängigen gentherapeutischen Methoden ersetzen lassen könnte. „Vielleicht könnte man eines Tages mit Medikamenten die Kontraktion der Muskulatur stimulieren“, sagt Labeit. „Mit unseren neu gezüchteten Mäusen ließen sich solche Ansätze gut testen.“ Doch sei das bloß der erste Schritt auf dem langen Weg, bis ein Medikament beim Menschen eingesetzt werden könne.

Kaum Hoffnung auf klinische Studien

Auch sein Kollege Professor Joachim Weis, Direktor des Instituts für Neuropathologie am Universitätsklinikum Aachen, glaubt nicht, dass es in absehbarer Zeit gentherapeutische oder medikamentöse, speziell für die Nemaline Myopathie entwickelte Behandlungsmöglichkeiten geben wird: „Da diese Muskelschwäche nur selten in der Bevölkerung vorkommt und bei den Betroffenen zudem mit höchst unterschiedlichen Schweregraden verläuft, wird es schwierig sein, ordentliche klinische Studien durchzuführen.“ Allerdings, findet Weis, könnten Patienten vielleicht schon bald von Therapieansätzen profitieren, die für häufiger vorkommende Muskelkrankheiten in Erprobung seien.

Als Beispiel nennt er den Arzneimittelkandidaten Ataluren, der zurzeit an Kindern getestet wird, die an der tödlich verlaufende Duchenne-Dystrophie leiden. Der experimentelle Wirkstoff soll in den Muskelzellen die Bildung des Proteins Dystrophin anregen, dessen Fehlen für die Muskelschwäche verantwortlich gemacht wird. Bei den Betroffenen wird die Produktion von Dystrophin vorzeitig abgebrochen, da das korrespondierende Gen einen falschen Befehl, ein so genanntes Stop-Codon, enthält. Ataluren bewirkt ein korrektes Ablesen des Gens über dieses Stop-Codon hinaus. Weis kann sich vorstellen, dass dieser Ansatz auch bei Patienten mit einer Nemalinen Myopathie funktionieren könnte, vorausgesetzt, in deren fehlerhaftem Nebulin-Gen liege ebenfalls eine solche Mutation vor.

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1 Kommentar:

Dr. med. Stefan Krüger
Dr. med. Stefan Krüger

Super paper. Gratulation an die Autoren.

@Dr. Braun: “Team um Prof. Labeit” trifft es wohl nicht so richtig, oder? Federfuehrend waren doch wohl die Leute aus Arizona und Washington, die Mannheimer durften auch mitspielen. Womit ich die Leistung der Mannheimer nicht im Geringsten schmaelern moechte, aber mit fremden Federn brauchen Sie sie auch nicht schmuecken ;-)

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