KRAS: Neuer Hemmstoff blockiert Krebsprotein

1. August 2013
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Forscher für molekulare Physiologie haben nun in einer neuen Studie herausgefunden, wie man den Transport von KRAS zur Zellmembran durch einen neuartigen Hemmstoff stören kann.

Eines der Hauptziele in der Entwicklung von Anti-Krebs-Medikamenten ist es, einen Hemmstoff gegen das Krebsprotein KRAS zu finden. Trotz langer Wirkstoffforschung ist es bisher nicht gelungen, die krebsfördernde Wirkung dieses Proteins zu unterbinden. KRAS ist nur dann voll funktionstüchtig, wenn es in der Zellmembran verankert ist. Folglich ist die Lokalisation von KRAS in der Zelle eng mit der krebsfördernden Wirkung von KRAS verknüpft.

Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund haben nun in einer neuen Studie herausgefunden, wie man den Transport von KRAS zur Zellmembran durch einen neuartigen Hemmstoff stören kann. Der Hemmstoff Deltarasin richtet sich nicht wie bisherige Ansätze gegen KRAS selbst, sondern gegen sein Transportprotein PDEδ. Diese Forschungsergebnisse eröffnen neue Ansätze in der Krebstherapie, insbesondere für die tödlichste aller Krebsarten, den Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom).

Das Protein KRAS ist ein molekularer Schalter, der im normalen Zustand Zellwachstum und Zellteilung reguliert. Mutationen in diesem Protein führen zu einem unregulierten, dauerhaft angeschalteten Zustand und letztendlich zu der Entstehung von Tumoren durch ständiges Zellwachstum. Da jeder dritte Tumor eine Mutation in einem der RAS-Proteine aufweist, stehen diese seit Jahrzenten im Fokus der Wirkstoffforschung. Dabei steht besonders das KRAS-Protein im Mittelpunkt des Interesses. Mutierte KRAS-Proteine finden sich beispielsweise in einem Großteil aller Tumorzellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten. Bisher konnte jedoch kein Medikament gegen mutiertes, hyperaktives KRAS entwickelt werden, sodass die Heilungschancen bei Bauspeicheldrüsenkrebs weiterhin minimal sind.

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Links: Fluoreszenz-Aufnahmen von KRAS in Zellen vor Behandlung mit dem Hemmstoff Deltarasin. KRAS befindet sich vor allem an der Plasmamembran. Rechts: Zellen nach Behandlung mit Deltarasin. Die Behandlung mit dem potenten Hemmstoff verringert die Konzentration von KRAS an der Zellmembran und verlagert das Protein an Membranen innerhalb der Zelle. © MPI für molekulare Physiologie

Zur Medikamentenentwicklung gegen Krankheiten wie den höchst gefährlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs wird häufig ein kleines, organisches Molekül benötigt, welches an die Oberfläche eines Proteins wie KRAS bindet. Besonders wichtig ist dabei die Passgenauigkeit des Moleküls für die Proteinoberfläche. Vergleichbar ist dieser Erkennungsprozess mit der Funktion eines Schlüssels für ein Schloss. Die pharmazeutische Industrie hat jahrezentelang unter hohem finanziellem Einsatz versucht, einen passenden, molekularen Schlüssel für KRAS zu finden, leider jedoch erfolglos.

Anstatt weiterhin nach einem Schlüssel für KRAS selbst zu suchen, gingen die Forscher des Max-Planck-Instituts einen anderen Weg. Für die neue Arbeit nutzten die Forscher ihr Wissen aus vorherigen Studien, in denen sie PDEδ als Transportprotein für KRAS identifiziert haben. Mittels modernster Hochdurchsatz-Technologie konnten die Forscher erste schwache Hemmstoffe gegen dieses Hilfsprotein PDEδ finden. Diese wurden nachfolgend durch Kooperation zwischen Chemikern und Strukturbiologen auf das Protein PDEδ maßgeschneidert.

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Das Transportprotein PDEδ mit einem Stabmodell des Hemmstoffs Deltarasin. © MPI für molekulare Physiologie

Der effektivste Hemmstoff, Deltarasin genannt, wurde von Zellbiologen auf seine Wirksamkeit gegenüber der KRAS-Lokalisierung in lebenden, menschlichen Zellen getestet. Sie konnten nachweisen, dass sich KRAS nicht mehr an der Plasmamembran aufhält, sondern überall in der Zelle verteilt. Nachfolgend untersuchten sie das Wachstum von Tumorzellen für die KRAS-Mutationen überlebenswichtig sind im Vergleich zu Kontrollzellen. Nach Behandlung der Zellen mit dem Hemmstoff konnten sie ein Zellsterben bei den sogenannten KRAS-abhängigen Tumorzellen sehen, während Kontroll-Zellen ohne KRAS-Mutation weiter wuchsen.

Zum Abschluss der Studie wurde der Hemmstoff Deltarasin in Mäusen getestet, welche vorher menschliche Tumorzellen mit KRAS-Mutationen gespritzt bekommen hatten. Auch hier bewirkte der Hemmstoff Deltarasin ein stark reduziertes Tumorwachstum im Vergleich zu einem Placebo.

Originalpublikation:

Small molecule inhibition of the KRAS-PDEδ interaction impairs oncogenic KRAS signalling
Björn Papke et al.; Nature, doi: 10.1038/nature12205; 2013

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Medizin, Onkologie

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2 Kommentare:

Dr. Katja Ziegler
Dr. Katja Ziegler

wie grossartig- mein erster Gedanke. Jetzt geht es los!

#2 |
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Dr. Florian Krass
Dr. Florian Krass

Is ja voll krass

#1 |
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