Amyloide: Dreckiges Eiweiß

25. Februar 2010
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Seit Jahrzehnten suchen Forscher nach Möglichkeiten, Amyloid zu zerstören, ein Eiweiß, das für viele Organe schädlich sein kann. Trotz vieler Fortschritte gibt es noch immer keine Pharmakotherapie, mit der die Eiweiß-Konglomerate zerstört werden können.

Erfolge wären wünschenswert, denn Amyloid ist keineswegs nur ein Problem bei Alzheimer oder anderen neurodegenerativen Krankheiten. Außer den lokalen gibt es noch eine Vielzahl systemischer Amyloidosen. Allerdings sind sie auch selten, so dass es laut Dr. Stefan Schönland von der Arbeitsgemeinschaft für Amyloidosekrankheiten nur wenige epidemiologischen Daten gibt. Immerhin scheint die Aufmerksamkeit für die Erkrankungen zu wachsen. So ist 2006 zum Beispiel das europäische Forschungskonsortium „EURAMY“ gestartet worden, an dem 18 Arbeitsgruppen aus acht europäischen Ländern teilgenommen haben und sich die intensive Erforschung der systemischen Amyloidosen zum Ziel gesetzt hat. Das von der EU mit 3 Millionen Euro geförderte Projekt ist inzwischen allerdings ausgelaufen. Und erst vor wenigen Monaten hat die Fachzeitschrift „Der Pathologe“ den Amyloidosen ein ganzes Heft gewidmet.

Unterteilt werden die systemischen Amyloidosen in:

  • die sekundäre oder auch AA-Amyloidose,
  • die AL-Amyloidose oder auch AL-Leichtkettenamyloidose
  • die hereditäre Amyloidosen

Vor allem bei chronischen Entzündungen: Die AA-Amyloidose

Bei der AA-Amyloidose wird ein Teil des Serum-Amyloid-A Eiweißes in die Gefäßwand eingebaut. Das Protein wird als Akute-Phase-Protein bei Entzündungen rasch in großer Menge synthetisiert. Diese Amyloidose tritt vor allem bei chronischen Entzündungen auf, etwa chronisch rheumatischen Erkrankungen und entzündlichen Darmkrankheiten. Bei etwa jedem zehnten Patienten wird nach Angaben der Arbeitsgemeinschaft für Amyloidosekrankheiten keine Grunderkrankung gefunden. Schätzungsweise 1-5% der Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen sind von einer AA-Amyloidose betroffen.

Befallen sind häufig Niere, Leber und Milz und immer der Magen-Darm-Trakt. Selten sind Nebenniereninsuffizienz, Hypertonie und kardiale Beteiligung. Die jeweilige Therapie hängt von der Grunderkrankung ab. Bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa etwa führen antientzündliche Medikamente am ehesten zum Rückgang der Amyloidablagerungen. Bei amyloidbedingtem Nierenversagen hat sich die Nierentransplantation bewährt. 
Beim familiären Mittelmeerfieber, charakterisiert durch rezidivierende Fieberschübe, gibt es mit Colchicin eine effektive Therapie. Neue Therapieoptionen ergeben sich aus der vermuteten Pathogenese anderer genetisch bedingter Fiebersyndrome, des Tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndroms ((TRAPS), AA-Amyloidose in 25%) und des Hyper-IgD-Syndrom ((HIDS), AA-Amyloidose in unter 2%). Eine sehr seltene Erkrankung, bei der es in etwa 25 Prozent der Fälle, zu einer AA-Amyloidose kommt, sind die Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS). In Deutschland leiden daran etwa 80 Menschen. Für diese Patienten gibt es seit Anfang Dezember 2009 mit dem humanen monoklonalen Antikörper Canakinumab die erste medikamentöse Therapie.

Manchmal Folge von Blutkrebs: Die Leichtkettenamyloidose

Die Leichtkettenamyloidose ist eine seltene Bluterkrankung der Plasmazellen. Die kranken Plasmazellen produzieren in großen Mengen ein bestimmtes Eiweiß, die so genannten Leichtketten (Anteile der Immunglobuline), die sich extrazellulär als unlösliche Fibrillen zur Amyloidsubstanz zusammenlagern. Das Amyloid kann in vielen verschiedenen Organen abgelagert werden – am häufigsten sind Herz und Nieren betroffen. Weitere wichtige Organe sind der Magen, Darm, Leber und Milz. Es kann auch zum Befall des peripheren autonomen oder sensomotorischen Nervensystems kommen. Diese Amyloidose kann als eigenständige Erkrankung auftreten.Bei einigen Patienten entsteht sie jedoch als Folge bösartiger Bluterkrankungen, etwa beim Multiplen Myelom.

Die Symptome hängen vom befallenen Organ ab. Sie reichen von Luftnot, Herzrhythmusstörungen, Ödemen über Durchfall oder Verstopfung und Erbrechen bis hin zu Taubheitsgefühl in den Füßen, Schwindel, vergrößerte Zunge, Gerinnungsstörungen und Muskelschmerzen. Im Vordergrund steht die Therapie der Plasmazell-Erkrankung. Es erfolgt eine systemische Chemotherapie, meist in Kombination mit Cortison. Seit Mai 2008 läuft eine prospektive Phase-II-Studie zur Therapie der neu diagnostizierten AL-Amyloidose mit Lenalidomid, Melphalan und Dexamathason. Erste Ergebnisse sollen im Mai dieses Jahres vorliegen.

Auch eine Ursache für Erektionsstörungen: Hereditäre Amyloidosen

Aus verschiedenen körpereigenen Proteinen können durch einen Gendefekt veränderte Proteine entstehen, die dann zu Amyloidablagerungen führen. Das häufigste Ausgangsprotein ist das Transthyretin, ein relativ kleines Eiweißmolekül zum Transport von Schilddrüsenhormon und Vitamin A. 
Die FAP I (familiäre Amyloidpolyneuropathie MET/30) zum Beispiel zeichnet sich durch aufsteigende Empfindungsstörungen aus. Die ersten Symptome sind oft eine gestörte Temperaturempfindung. Meistens erst nach einiger Zeit treten Störungen im autonomen Nervensystem auf, die dann Funktionseinschränkungen nach sich ziehen, etwa Herzrhythmus- und Erektionsstörungen. Ist das Herz direkt befallen, entstehen sowohl Rhythmus- als auch Pumpstörungen. Behandelt wird durch eine Lebertransplantation. Entscheidend für den Erfolg ist jedoch eine frühzeitige Transplantation. Und natürlich eine rechtzeitige Diagnose.

Eine der intensiv erforschten Substanzen zur Zerstörung von Amyloid-Plaques und -Fibrillen ist das Eprodisat. Der Wirkstoff ist aber noch immer in der klinischen Erprobung. Ein weiterer Wirkstoff ist das im grünen Tee (Camellia sinensis) enthaltene und Catechin EGCG (Epigallocatechin-3-Gallat). An der Universität Heidelberg zum Beispiel läuft mit Unterstützung der Peter Waldmann Amyloidose-Stiftung seit April 2008 eine Studie bei Patienten mit Transthyretin-Amyloidose, einer speziellen hereditären Amyloidose. Denn bislang gibt es keine klinische Studie, die zweifelsfrei belegt, dass EGCG bei neurodegenerativen Krankheiten hilft, so Schönland.

Eine Kombi soll es bringen – oder die RNA-Interferenz

US-Forscher vom „Boston Biomedical Research Institute“ und der „University of Pennsylvania“ glauben nun, einen kleinen Schritt weitergekommen zu sein. Sie haben EGCG mit dem Dianilinophthalimid DAPH-12 kombiniert und bei Hefe-Amyloid ausprobiert – mit Erfolg, wie sie in „Nature Chemical Biology“ berichtet haben. Einen kleinen Schritt vorangekommen sind möglicherweise auch britische Wissenschaftler, die vor kurzem festgestellt haben, dass Amyloid-Fibrillen umso giftiger für Zellen sind, je kürzer sie sind – ein Befund, von dem sich die Forscher der Universität von Leeds neue Therapieansätze erhoffen.

Noch am Anfang steht auch eine Therapieoption auf der Basis der so genannten RNA-Interferenz (RNAi). Darunter versteht man einen physiologischen Zellmechanismus, der die Genexpression einzelner Gene beeinflusst, sie an- oder abstellt. Das US-Unternehmen Alnylam Pharmaceuticals, spezialisiert auf RNAi-Therapeutika, hat nun vor wenigen Wochen bekanntgegeben, noch in der ersten Hälfte dieses Jahres eine Phase-I-Studie mit einem systemischen RNAi-Therapeutikum zu starten.

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7 Kommentare:

Thomas Schmidt
Thomas Schmidt

Zunächst an Herrn Valeske: Amyloid bedeutet stärke-ähnlich, ein Begriff, den Virchow inauguriert hat, weil sich nämlich Amyloid am Sektionstisch mit der Lugol-Lösung nachweisen lässt – hat aber mit Stärke überhaupt nichts gemein außer dem Wortstamm.
Lieber Herr Korn, habe ich das etwa übersehen? Amyloid spielt doch eine zentrale pathogenetische Rolle bei der Alzheimer-Demenz, das wurde anscheinend vergessen.
Interessant finde ich den therapeutischen Ansatz mit Epigallocatechingallat, einem Derivat aus grünem Tee. Das wurde mehrfach – populär, aber auch hochrangig – publiziert, z. B. http://www.spiegel.de/wissenschaft/mensch/0,1518,593672,00.html
Wahrscheinlich lässt sich dies aber nur für einen Teil der Amyloidose-Erkrankungen anwenden, bisher gibt es aber – nach meiner Kenntnis – keine Erkenntnisse auf einer breiteren Datenbasis. Beste Grüße aus der Pathologie T.S.

#7 |
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Stichwort Canakinumab: Anakinra hat laut Fachinfo eine andere Zulassung, Rilonacept ist noch nicht auf dem Markt.
Novartis ist professionell genug, um eine einstweilige Verfügung wegen Falschaussage zu vermeiden.

#6 |
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Hallo Frau Sawatzki-Stechow,

zu beiden Fragen habe ich nichts gesehen, was natürlich Zusammenhänge nicht ausschließt. Wenn ich was finde – wohin damit?

#5 |
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Hunger ist der beste Arzt, auch bei dieser Diagnose.

#4 |
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Hat schon mal jemand drüber nachgedacht, ob Amyloidose mit dem Metabolischen Syndrom gekoppelt sein könnte? Stoffwechselstörung durch zuviel Kohlenhydrate (=Stärke=Amylum) in der Nahrung mit Folge von chronischen Entzündungen, die u.a. Amyloideinlagerungen in die verschiedensten Organe bewirken.
Oder denkt jemamnd an die Forschungen von Salford, nach denen Amyloideinlagerungen in Nervengewebe durch Mobilfunk ausgelöst wird?

#3 |
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Dr. med. Hartmut Michels
Dr. med. Hartmut Michels

Canakinumab stellt keineswegs die erste medikamentöse Therapie der CAPS-Fiebersyndrome dar. Anakinra (Kineret), ebenfalls ein IL-1-Inhibitor, ist seit 2002 verfügbar und hier wirksam. Eine neue Alternative ist zudem das Rilonacept, das wohl demnächst verfügbar sein wird.

#2 |
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Medizinjournalistin

Hallo,Hr.Dr.Korn, eine Frage beschäftigt mich, die Sie sicher schon selbst in Erwägung gezogen haben: ZNS, “aufsteigende Empfindungsstörung” – gibt es einen erkennbaren oder vermuteten Zusammenhang zwischen Multiples Sklerose und dieser Eiweißerkrankung? – Und gibt es zwischen einer Glutenunverträglichkeit (Klebeeiweiß) und dieser Erkrankung ein Wirkmechanismus? beste Grüße ASS

#1 |
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