MS-Genese: Eine steile Hypothese

26. April 2018

Eine alternative Theorie zu Multipler Sklerose legt nahe, dass die Entstehung auf die Aktivierung endogener Retroviren zurückzuführen ist. Dies eröffnet neue Therapieoptionen: Ein Antikörper gegen ein Virus-Hüllprotein hemmte in einer Studie die Neurodegeneration bei Patienten.

Die Ursachen der Multiplen Sklerose (MS) sind bis heute ungeklärt. Gemeinhin wird angenommen, dass es sich um einen durch molekulare Mimikry ausgelösten autoimmunen Vorgang handelt, der sich gegen Myelinscheiden richtet. Dementsprechend wird für diese Erkrankung auch ein antiinflammatorisches bzw. immunmodulierendes Therapiekonzept verfolgt. Diese Vorstellung wird jedoch zunehmend stärker hinterfragt: Prof. Dr. Malte Kornhuber, Chefarzt für Neurologie am Helios-Klinikum in Sangerhausen, wies bereits 2005 darauf hin, dass schon Monate vor dem Auftreten erster Entzündungszeichen schleichende Veränderungen im Gewebe zu beobachten sind.

Kornhuber nimmt an, dass die Entzündung ein sekundäres Phänomen ist, da in beginnenden Läsionen von MS-Patienten keine Entzündungszellen nachweisbar sind: „Dort akkumulieren sich zunächst antigenpräsentierende Mikrogliazellen“, sagt Kornhuber. „Erst wenn durch einen Infekt oder Stress T-Zellen aktiviert werden, wandern diese ins Nervensystem, und es entwickeln sich entzündliche Herde.“ Ein primärer neurodegenerativer Effekt wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass zum Zeitpunkt der MS-Diagnose etwa 20 % der Axone in der zerebralen weißen Substanz bereits geschädigt sind. Besonders Personen mit einer progressiven Form der MS profitieren nicht von einer immunmodulatorischen Therapie.

Humane endogene Retroviren als Krankheitsursache für MS

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Das HERV-Forschungsteam: Prof. Dr. Martin Staege, Dr. Alexander Emmer und Prof. Dr. Malte Kornhuber (v.l.n.r) © A. Emmer

Das Team um Kornhuber vermutet, dass eine Aktivierung humaner endogener Retroviren (HERV) ursächlich an der Entstehung der MS beteiligt sein könnte. Eine Reihe von Erkrankungen sind mit einer erhöhten HERV-Expression assoziiert, darunter MS, Schizophrenie, Typ-1-Diabetes, amyotrophe Lateralsklerose, rheumatoide Arthritis und Psoriasis.

HERV sind Reste von retroviralen Keimbahninfektionen unserer Vorfahren und machen etwa 8 % des menschlichen Erbguts aus. Diese Sequenzen wurden im Laufe der Evolution in das Genom integriert und werden, wie andere Gene, von Generation zu Generation übertragen. Einige dieser Sequenzen sind an normalen physiologischen Funktionen beteiligt, z. B. der Plazentaentwicklung. Unter physiologischen Bedingungen ist der Löwenanteil dieser Elemente aufgrund von Mutationen und epigenetischer Kontrolle inaktiv oder nicht-funktionell: Sie verhalten sich im Grunde wie blinde Passagiere, die unbemerkt mitreisen. Unter bestimmten Bedingungen können sie jedoch reaktiviert werden und virale Transkripte ​​produzieren. Obwohl ihr detaillierter Beitrag zu einzelnen Krankheiten noch nicht geklärt ist, deuten immer mehr Studien auf HERV als potente Modulatoren des Immunsystems hin.

HERV-Hypothese: Was ist dran?

Der Neuroimmunologe Prof. Sven Meuth nimmt Stellung zur HERV-Hypothese. „Insgesamt wird es sehr schwer sein, die HERV-Hypothese zu beweisen, und noch schwieriger wird es sein, daraus eine Therapie abzuleiten. […]“, sagt er. Meuth ist stellvertretender Direktor und leitender Oberarzt an der Klinik für Allgemeine Neurologie am Universitätklinikum Münster. „Die HERV sind z.T. schon sehr lange in das Genom des Menschens integriert und erfüllen teilweise auch nützliche Funktionen. In der Theorie aus Halle fehlt eine Antwort auf die Frage, warum es bei MS-Patienten eine andere Reaktion gibt oder geben sollte als bei Gesunden. […] Eine Heilung wäre nach jetzigem Kenntnisstand auch bei Annahme der HERV-Hypothese nahezu unmöglich, da die HERV in das menschliche Genom integriert sind und nicht entfernt oder medikamentös gezielt behandelt werden können.“

HERV-Modell der MS-Entstehung

Kornhuber schlug gemeinsam mit seinen Kollegen vom Universitätsklinikum Halle Dr. Alexander Emmer, Abteilung für Neurologie, und Prof. Dr. Martin Staege, Leiter des Forschungslabors der Klinik für Pädiatrie, ein Modell für die HERV-vermittelte Neurodegeneration und Neuroinflammation der MS vor. Sie erklären die Hypothese folgendermaßen: Die Expression von HERV als integraler Bestandteil unseres Genoms wird unter normalen Bedingungen epigenetisch unterdrückt, kann aber durch verschiedene Auslöser reaktiviert werden. Als Aktivatoren kommen beispielsweise Herpes-Viren, Epstein-Barr-Viren (EBV) oder chemische Agenzien in Betracht.

Vor allem EBV wurde mit dem Auftreten von MS in Verbindung gebracht. Staege meint: „Der Grund, warum trotz hoher Durchseuchung und lebenslanger Infektion der Bevölkerung mit EBV nur ein geringer Teil an MS erkrankt, könnte in endogenen Faktoren wie beispielsweise Einzelnukleotidpolymorphismen (SNP) oder auch exogenen Faktoren wie dem Vitamin-D-Spiegel zu finden sein. Vermutlich wird erst bei dem Vorliegen mehrerer Faktoren eine Transaktivierung endogener Retroviren pathogenetisch relevant.“

Die überwiegende Mehrheit der HERV-kodierten RNAs enthalten Mutationen und Deletionen, die eine Proteinsynthese verhindern. Wenige RNAs besitzen jedoch intakte offene Leseraster und führen zu Proteinen, die direkt neurodegenerativ wirken könnten und sekundär durch superantigene Eigenschaften T-Zell-stimulierend wirken. Kornhuber sagt: „Wenn bei MS das Immunsystem beispielsweise durch einen Infekt stimuliert wird, gelangen aktivierte T-Zellen ins Gehirn und erkennen dort Strukturen, die bisher nicht genau definiert werden konnten. Dies könnten Myelinantigene oder im Hirn exprimierte HERV-Superantigene sein.“

 

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Modell der HERV-vermittelten Neurodegeneration und Entzündung © G. Schulz, Halle/S.

Experimentelle Belege für das alternative Modell

Die Vorstellung der primären Neurodegeneration und sekundären Entzündungsreaktion resultiert aus Versuchen, bei denen bakterielle Superantigene in das Gehirn von Ratten eingebracht wurden. Erst nach intravenöser Injektion von aktivierten Milzzellen führten sie zu einer Enzephalitis. Emmer sagt: „Diese Experimente ließen sich auch mit viralen Superantigenen, insbesondere HI-Virus-Hüllproteinen, reproduzieren. Auch hier kam es erst unter Einwirkung von aktivierten Milzzellen zu Entzündungen. Wir konnten im Tierversuch zudem erste Hinweise darauf finden, dass Stress zu einer endogenen Aktivierung von Immunzellen führt und damit die sekundäre Entzündungsreaktion auslösen kann. Für einen superantigenen Pathomechanismus spricht auch, dass CD3-positive Zellen in den Plaques unterrepräsentiert und die CD8-positiven T-Zellen oligoklonalen Ursprungs sind.“

In mehreren Studien wurden genomische Analysen beschrieben, die auf Zusammenhänge zwischen MS und HERV hindeuten. Beispielsweise wurden offene Leseraster für HERV häufiger in der nahen Umgebung von MS-assoziierten SNPs als bei Kontroll-SNPs gefunden. Am häufigsten fanden sich Sequenzen mit Ähnlichkeit zum MS-assoziierten Retrovirus (MSRV), HIV-1, HERV-K und dem SI-Virus. Laut Staege sind diese Genorte „mögliche Kandidaten für eine superantigene Aktivierung im Rahmen von Autoimmunerkrankungen.“

Bei Personen mit MS wurden Hüllproteine von HERV in cerebralen Läsionen gefunden, vor allem in Bereichen aktiver Demyelinisierung. In der normal erscheinenden weißen Substanz war hingegen nur eine schwache Expression zu beobachten, bei gesunden Probanden keine.

Welche Therapieoptionen eröffnet das HERV-Modell für MS?

Das Hüllprotein eines Retrovirus, genannt MSRV-Env, bietet ein Target für eine erste kausale Therapie. MSRV-Env befindet sich im Blut und in aktiven Hirnläsionen von MS-Patienten. Es wirkt inflammatorisch und myelintoxisch. Ein monoklonaler Antikörper namens GNbAC1 ist in der Lage, MSRV-Env in vitro sowie in Mausmodellen zu neutralisieren und befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Ergebnisse der CHANGE-MS Phase-IIb-Studie gaben GeNeuro und Servier am 26. März bekannt: 270 Patienten aus zwölf europäischen Ländern hatten an der Studie teilgenommen. Bei ihnen wurde ein klarer neuroprotektiver Nutzen von GNbAC1 vor allem bei kortikaler und thalamischer Hirnatrophie beobachtet.

Die relative Reduktion des Volumenverlustes betrug bei der höchsten Dosis 31 % und in der Kontrollgruppe 72 %, mit einer statistisch signifikanten Dosisabhängigkeit. Die Atrophie des gesamten Gehirns war nach zwölf Monaten bei der höchsten Dosis 29 % geringer als in der Kontrollgruppe. Auch die Anzahl der T1-hypointensen Läsionen als Marker für dauerhafte Gewebezerstörung im Gehirn war in dieser Gruppe am Ende der Studie 63 % niedriger als in der Kontrollgruppe. GNbAC1 zeigte während der gesamten Studie ein ausgezeichnetes Verträglichkeitsprofil.

Dies unterstreicht die Rolle des Proteins bei der Entstehung von MS. Als erstes kausales Therapeutikum kann es den neurodegenerativen Verlauf der Erkrankung verändern, was besonders für die progressiven Formen der MS von großer Bedeutung ist. Auch bei anderen HERV-assoziierten Erkrankungen könnte dieses Konzept neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. Der Hersteller GeNeuro hat kürzlich eine Orphan Drug Designation von der FDA für GNBAC1 bei chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyradikuloneuropathie (CIDP) erhalten.

Ausblick

Der monoklonale Antikörper GNbAC1 wirkt neutralisierend auf das Hüllprotein des MSRV. Er könnte spezifisch und kausal die Neurodegeneration bei MS verhindern und damit eine neue Schlüsselkomponente für die Behandlung darstellen. Nach Abschluss der klinischen Studie der Phase IIb könnte diese neue Therapieoption in einigen Jahren zur Verfügung stehen.

Kornhuber meint: „Mit der derzeit verfügbaren Therapie können wir die Schubrate bei MS bei einem Teil der Patienten fast auf null bringen. Viele Ärzte und Neurologen hoffen, dass sich dadurch die langfristige Progression verhindern lässt. Wir denken jedoch, dass dies nicht der Fall ist, sondern dass die schleichenden neurodegenerativen Vorgänge, die ohne Entzündung ablaufen, zum Schaden beitragen. Wenn man diesen Pathomechanismus besser verstehen und behandeln kann, hoffen wir, dass man auch die schleichende Degeneration verhindern kann. Ein erster Schritt auf dem Weg dahin könnte GNbAC1 sein.“

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Allgemein

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2 Kommentare:

Wo sind die Kommentare zum Coimbra-Protokoll (Dr. Coimbra von der Universität von Sao Paulo) hin?
Das riecht nach Zensur!

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Wissenschaftliche Mitarbeiterin (für klinische Studien)

Ist es denkbar, dass dieser Mechanismus auch bei ALS vorliegt?
Patientenaussage: Ich habe, dank der Behandlung mit starken Schmerzmitteln, keine Residuen nach Zoster ophthalmicus. Dafür bekam ich anschließend ALS.
Diese scheinbar zusammenhanglose Reihung der Erkrankungen hätte dadurch eine ganz neue Bedeutung.

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