Glioblastom: Haube mit beschränkter Hoffnung

14. Mai 2018

Die Prognose bei Glioblastomen ist schlecht. Eine alternative Behandlungsmethode weckt neue Hoffnungen. Dabei werden die Tumoren mit „Wechselstromhauben“ behandelt. Ist die Studienlage hier ähnlich kontrovers wie bei Methadon?

Mit einer Inzidenz von 2,9 bis 3,5 Neuerkrankungen pro Jahr und 100.000 Personen zählen Glioblastome zu den häufigsten bösartigen Tumoren im Gehirn. Therapiestandard ist – falls möglich – eine Resektion des Tumors. Im Anschluss erhalten Patienten eine Radio-Chemotherapie mit Temozolomid. Trotz aller Anstrengungen liegen die relativen Fünf-Jahres-Überlebensraten für bösartige Tumoren des Zentralen Nervensystems laut Robert Koch-Institut bei 20 Prozent für Männer und 23 Prozent für Frauen. Glioblastome schneiden mit Werten unter zehn Prozent deutlich schlechter ab. .

Wellen stoppen die Zellteilung

Wissenschaftler schlagen seit Jahren vor, die leitliniengerechte Behandlung durch sogenannte Tumortherapiefelder (TTfields, TTF) zu ergänzen. Das sind elektrische Wechselfelder geringer Energie mit Frequenzen zwischen 50 und 200 kHz. Über eine Haube mit Gelpads gelangen die Wellen durch die Schädeldecke und weiter zum Tumor. Dabei sollten TTF dauerhaft, sprich mindestens 18 bis 20 Stunden am Tag, zum Einsatz kommen. Der Applikator selbst wird mit Akkus versorgt und lässt sich auch unterwegs mitnehmen. Ein Video des Herstellers zeigt wichtige Schritte bei der Therapie:

In-vitro-Studien haben Hinweise geliefert, dass elektromagnetische Felder über Wechselwirkungen mit geladenen Partikeln die Zellteilung beeinträchtigen: ein Effekt, der sich bei schnell teilenden Tumorzellen besonders deutlich auswirkt. Im Detail wird der Aufbau von Mikrotubuli des Spindel-Apparates während der Metaphase beeinträchtigt. Außerdem vermuten Wissenschaftler, dass sich geladene Makromoleküle in Zellen nicht mehr räumlich korrekt anordnen können. Die Zellmembran nimmt Schaden, und es kommt zum induzierten Zelltod, der Apoptose:

Tumorfelder im Härtetest

Das klingt erstmal vielversprechend – so auch die erste Pilotstudie im Jahr 2007. Bei zehn Patienten zeigten Forscher, dass sich das progressionsfreie Überleben mit TTF von 26,1 auf 62,2 Wochen verlängert. 2011 gab die US Food and Drug Administration (FDA) grünes Licht, um Patienten mit Rezidiv zu behandeln.

Nach dieser Euphorie verlief eine Phase-3-Studie mit 237 Patienten deutlich ernüchternder. Alle Teilnehmer hatten ein rezidiviertes Glioblastom. Sie erhielten randomisiert Chemotherapie oder TTF. In beiden Gruppen unterschieden sich das progressionsfreie Überleben (2,1 versus 2,2 Monate) und die Gesamtüberlebenszeit (6,0 versus 6,6 Monate) nicht statistisch signifikant.

Ende 2015 präsentierten Forscher vorläufige Ergebnisse einer weiteren Phase-3-Studie. Roger Stupp von der Universität Zürich rekrutierte zusammen mit Kollegen 695 Patienten mit Glioblastom. Sie erhielten nach Abschluss ihrer Radiochemotherapie entweder TTF plus Temozolomid (n = 466) oder Temozolomid allein (n = 229). Dabei wurden die elektromagnetischen Felder mehr als 18 Stunden pro Tag angelegt. Onkologen verabreichten Temozolomid jeweils fünf Tage bei 28-tägigen Zyklen. Die Studie wurde auf der Grundlage der Ergebnisse einer geplanten Zwischenanalyse mit 38 Monaten Nachbeobachtungszeit beendet. Zu diesem Zeitpunkt lagen Daten von 210 Patienten (Kombination) beziehungsweise 105 Patienten (nur Chemotherapie) vor. Das progressionsfreie Überleben lag bei 7,1 versus 4,0 Monaten. Beim medianen Gesamtüberleben geben die Autoren 20,5 versus 15,6 Monate an. Die FDA erweiterte daraufhin die Indikation auf Erstlinientherapien.

Vor wenigen Monaten publizierte Roger Stupp vom Lurie Comprehensive Cancer Center in Chicago die Endauswertung. Unter TTF plus Temozolomid vergingen im Mittel 6,7 Monate bis zur Progression, unter Temozolomid waren es 4,0 Monate. Als medianes Gesamtüberleben gibt Stupp 20,9 versus 16,0 Monate an. Weitere Unterschiede ergaben sich beim Zwei-Jahres-Überleben (43 versus 31 Prozent) und beim Fünf-Jahres-Überleben (13 versus 5 Prozent). Sollten Ärzte angesichts dieser Zahlen nicht auch in Deutschland TTF als Erstlinientherapie einsetzen?

Mehrwert oder Marketing?

In einer Stellungnahme bewertet die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) den Benefit deutlich vorsichtiger. „Wir sehen in den TTF Potenzial; möglicherweise sind sie eine sinnvolle Behandlungsergänzung“, sagt Professor Dr. Uwe Schlegel, Direktor der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum. „Für eine abschließende Bewertung ist jedoch eine vom Hersteller der Geräte unabhängige Studie wichtig.“

Genau diese Herstellerunabhängigkeit erweist sich laut DGN-Informationen als Schwachpunkt. Patienten standen in direktem Kontakt mit Firmenvertretern, was einem Bias Tür und Tor öffnet. Schlegel: „Viele Kollegen sehen die TTF kritisch, haben Zweifel an der Auswahl der Patienten in der aktuellen Studie und halten es für möglich, dass nicht die Methode selbst, sondern die zusätzliche Betreuung in der Studie die Unterschiede in der Überlebensdauer erklären könnte.“ Methodische Schwächen kommen noch hinzu.

Es gab keine Gruppe mit Chemotherapie plus Scheinintervention, etwa Elektroden ohne Wechselfeld. Auch die massive Berichterstattung blieb nicht ohne Folgen. In manchen Behandlungszentren wünschen sich 20 Prozent aller Betroffenen das TTF-System. Jedes Gerät schlägt mit monatlich etwa 23.000 Euro pro Patient zu Buche. Mehrere Kassen übernehmen die Kosten.

Methadon: Kontroversen um ein Molekül

Ähnlich kontrovers ist die Sachlage bei Methadon als möglichem Wirkverstärker von Chemotherapien. DocCheck widmete sich mehrfach des Themas, zuletzt Ende 2017. Jetzt gibt es neue, immer noch kontroverse Erkenntnisse. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) untersuchten L-Methadon plus Temozolomid in vitro. Sie verwendeten vier unterschiedliche Glioblastom-Zelllinien. Methadon allein zeigte keine Reaktion. Zusammen mit dem Wirkstoff fand das Team nur bei einer Zelllinie schwach wirkverstärkende Effekte. Im Unterschied zu früheren Studien arbeitete das Team mit Therapien (Temozolomid statt Doxorubicin) und Zelllinien, die näher am klinischen Alltag sind. Statt D,L-Methadon als Gemisch von Bild und Spiegelbild verwendeten sie L-Methadon. Alles in allem blieb ihr Experiment enttäuschend.

„Diese aktuellen Daten widerlegen die Hypothese, dass Methadon beim Glioblastom die Wirkung einer Chemotherapie in der Zelle verstärkt“, fasst Schlegel zusammen. Professor Dr. Wolfgang Wick, Direktor der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg, vermutet, dies liege an fehlenden Rezeptoren in Krebszellen. Diese Sichtweise teilt Dr. Claudia Friesen vom Institut für Rechtsmedizin der Universität Ulm nicht. Sie hat durch eigene Arbeiten maßgeblich zum „Methadon-Hype“ beigetragen. Ihre Kritikpunkte:

  • Gliome tragen auf der Oberfläche Opioidrezeptoren. Fehlen diese wie im Experiment, treten auch keine Effekte auf.
  • Der Einsatz von L-Methadon ist wenig zielführend. D-Methadon aus dem D-L-Racemat verhindert die Herunterregulation von Opioidrezeptoren, was im Zuge einer Therapie passieren kann.
  • Es wurden keine Dosisfindungen durchgeführt. Vielmehr sollte ein großer Konzentrationsbereich untersucht werden.

Bleibt als Fazit: Ohne weitere Forschungsprojekte bewerten viele Neurologen TTF oder Methadon als Wirkverstärker eher kritisch.

46 Wertungen (4.09 ø)
Allgemein

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8 Kommentare:

Dr. med. Carsten Hirt
Dr. med. Carsten Hirt

Ich finde es problematisch, dass hier TTF und Methadon in einem Atemzug genannt und damit mehr oder weniger auf eine Stufe gestellt werden. Zum Methadon gibt es keine Studien, in denen eine Wirksamkeit als Krebsmedikament im Menschen nachgewiesen wurde. TTF wurden in einer randomisierten, multizentrischen Studie untersucht und zeigten einen Überlebensvorteil von fast 5 Monaten, das konnte seit der Einführung von Temozolomid für kein anderes Medikament/Intervention nachgewiesen werden! So wünschenswert eine Placebo-Studie zu TTF wäre – diese Studie wird es nicht geben, da es schwer sein dürfte Pat. davon zu überzeugen, sich für eine TTF-Placebo-Anwendung alle 3 Tage den Kopf zu rasieren und mind. 18 Stunden am Tag mit den Array-Pflastern auf dem Kopf herumzulaufen. Ich halte die Daten der EF-14-Studie für überzeugend genug, um zumindest alle Glioblastom-Pat. über die Möglichkeit von TTF aufzuklären. Ob Sie dann diese zugegebenermaßen relativ aufwendige Therapie durchführen möchten ist ja jedem Pat. selbst überlassen, und viele Pat. entscheiden sich trotz des Überlebensvorteils letztlich doch dagegen.

#8 |
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Dr. med. Alexandra Heumann-Bahner
Dr. med. Alexandra Heumann-Bahner

Ich möchte anmerken, dass die Behandlung nicht “alternativ” wie im ersten Satz genannt) ist, sondern komplementär, also ergänzend zur Standardtherapie, wie es auch in den zitierten Studien und im “echten Leben” gemacht wird.

#7 |
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Krankenpfleger Psychiatrie

Meine Frau hat seit 23 Monaten ihre Diagnose Glioblastom und wurde im Januar dieses Jahres das 2. Mal operiert.
Jede Operation wurde/wird mit Temozolamid nachbehandelt.
Seit 4 Wochen haben wir die TTF-Therapie und sind froh,dass es diese Möglichkeit gibt.
Wir wissen,dass dies nur aufschiebt und keine endgültige Heilung ergeben wird,versuchen aber,jeden Strohhalm zu nutzen,der sich uns bietet..

Ein Fachkrankenpfleger für Psychiatrie

#6 |
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Mitarbeiter Industrie

Herr Dr. med. Manfred Doepp, die Frage habe ich mir auch so lange gestellt bis ich erkannt habe, dass nachvollziehbarer Weise man keine Förderung der Pharmaindustrie erwarten kann. Es reicht ja nicht aus, eine einzige Krebsart mit einem bestimmten Zytostatikum mit und Ohne D,L-Methadon zu testen. Das hätte keinerlei Aussagen auf andere Tumorarten oder Zytostatika.
Und bei angenommenen 1,2 bis 1,5 Mio € pro Studie wird deutlich, dann die Privatwirtschaft diese nur durchführen würde, wenn die Refinanzierung dieser Kosten gesichert wäre und man sie nicht als Kosten, sondern als Investition betrachten können.
Eine einem alten Medikament, das nicht mehr patentfähig ist, sind diese Voraussetzungen leider nicht vorhanden.
Deshalb wird Anfang des kommenden Monats eine Petition zu öffentlichen Finanzierung dieser Studien auf der Seite des Deutschen Bundestages erscheinen.
Durch Mitzeichnung kann man unterstützen, dass diese Studien endlich begonnen werden können.

#5 |
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Ich habe einen Patienten, der TTF benutzt und seit einigen Monaten progressionsfrei ist, aber auch einen anderen, der unter konventioneller Therapie seit nunmehr 3 Jahren progressionsfrei ist.
Andere tragische Verläufe kenne ich natürlich auch.
Sicher ist noch viel Forschung notwendig.
Angesichts der tragischen Prognose des Glioblastoms trotz der relativ niedrigen Indizidenz hoffe ich, daß es genügend Interesse dafür gibt.

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Warum haben die DKFZ-Wissenschaftler wieder nur mit L-Methadon gearbeitet?

Die wissen doch ganz genau, dass nur D,L-Methadon die mehrfach beschriebene positive Wirkung hat.
Man hat den Eindruck, hier soll unbedingt bewiesen werden, dass Methadon nicht wirkt. Ist ja auch ein viel zu billiges Medikament

#3 |
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Und was ist mit Methadon bei anderen Tumoren? Warum gibt es keine Studien?

#2 |
  3
Mitarbeiter Industrie

Die Schwächen der oben erwähnten vitro-Untersuchung sind bereits seit einiger Zeit offen gelegt. Erstaunlich, dass dies bei dem Artikel nicht berücksichtigt wurde.
Es macht einfach Sinn, vor dem Beginn einer in vitro Laborstudie zunächst einmal die verwendeten Zellsystem zu untersuchen.

Außerdem ist es guter Brauch, erst dann eine Pressemitteilung herauszugeben, wenn die gesamte Publikation vorliegt und nicht bereits bei einer Abstractpublikation.

Hier ein Link zum Nachlesen:
https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/03/08/im-falschen-zellsystem-kann-methadon-nicht-wirken

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