Kolonkarzinom: Mundkeim auf Reisen

16. April 2018

Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Seit dem Aufwärtstrend der Mikrobiomforschung suchen Mediziner auch nach Risikofaktoren im Darm selbst. Dabei stießen sie auf Fusobacterium nucleatum. Ist das Bakterium der Auslöser für Kolonkarzinome?

Wird die Entstehung des Kolonarzinoms durch bakterielle Infektionen begünstigt oder sogar verursacht? Mit dieser Frage beschäftigt sich der kanadische Genetiker Dr. Robert Holt. Inzwischen ist hinlänglich bekannt, dass bakterielle oder virale Infektionen als Risikofaktor für einige Krebsarten in Frage kommen können. Prominentestes Beispiel ist das Bakterium Helicobacter pylori. Die Infektion resultiert oft in einer chronischen atrophischen Gastritis, aus der sich unter Umständen ein Adenokarzinom entwickeln kann. Ist es demnach sinnvoll direkt im Darm nach potentiellen Risikofaktoren für die Entstehung eines Kolonkarzinoms zu suchen?

Am anderen Ende

Auf der Suche nach einer möglichen Ursache für Kolonkarzinome im Mikrobiom, machte Dr. Holt im Jahr 2011 eine erstaunliche Entdeckung. Er und sein Team untersuchten das genetische Material von elf Tumorproben unterschiedlicher Patienten. Dabei analysierten sie statt der DNA die RNA, um herauszufinden, welche Mikroorganismen in den Proben aktiv waren. Anhand der RNA lässt sich im Gegensatz zur DNA ablesen, welche Gene des Genoms tatsächlich zum Zeitpunkt der Probenentnahme transkribiert wurden.

Bei der Analyse des mikrobiellen Genoms stießen die Forscher auf 415 verschiedene Bakterienspezies. Eine Art war in den Tumorzellen besonders präsentFusobacterium nucleatum. Verglichen mit den Proben der gesunden Kolonzellen konnte Fusobacterium nucleatum durchschnittlich 79-mal häufiger in den Proben der Tumorzellen nachgewiesen werden.

Unabhängig von Dr. Holts Entdeckung, meldete zeitgleich die Forschergruppe um Dr. Matthew Meyerson vom Dana-Faber Cancer Institute in Boston einen ähnlichen Befund. Das Team untersuchte zunächst neun Proben, weitete die Untersuchung dann aber auf eine Kohorte mit 95 Probanden aus. Sie analysierten zwar nicht die mikrobielle RNA, sondern DNA, kamen aber zu dem gleichen Ergebnis. Auch sie fanden eine erstaunlich hohe Zahl an F. nucleatum in Kolonkarzinomzellen. Das Besondere: F. nucleatum bewohnt normalerweise nicht in großer Anzahl den Darm. Es besiedelt vor allem die Mundhöhle.

Das Parodontitis-Problem

F. nucleatum ist ein gramnegatives, obligat anaerobes Stäbchenbakterium, das bei der Entstehung von Parodontitis, der bakteriellen Infektion des Zahnhalteapparates, eine zentrale Rolle spielt. Auch im gesunden Parodont findet sich dieses Bakterium, allerdings in solch geringen Konzentrationen, dass es vom Immunsystem unter Kontrolle gehalten werden kann.

Akkumuliert Plaque am Zahnfleischsaum, beispielsweise aufgrund mangelnder Mundhygiene, reizt sie hier das empfindliche Zahnfleisch. Die Folge ist eine Immunantwort, die neben einer Gingivitis auch zur Bildung von Zahnfleischtaschen führt. In diesen pathologischen Vertiefungen finden die anaeroben Keime gute Lebensbedingungen vor. Durch ihren Stoffwechsel schafft F. nucleatum eine Lebensgrundlage für andere hochpathogene anaerobe Keime. Die Parodontitis schreitet ohne medizinische Intervention immer weiter voran.

Nicht nur bei Zahnproblemen von Bedeutung

F. nucleatum scheint allerdings nicht nur bei Parodontitis eine Rolle zu spielen: Es wird seit Jahren mit nachteiligem Schwangerschaftsausgang, wie Früh- und Totgeburten in Verbindung gebracht. Das Bakterium soll durch hämatogene Transmission von der mütterlichen Mundhöhle in die Gebärmutter gelangen und dort das Amnioninfektionssyndrom auslösen. Auch in atherosklerotischen Plaques wird es häufig nachgewiesen und mit kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht. Man nimmt an, dass parodonthopathogene Bakterien durch kleine Verletzungen in die Blutgefäße einwandern, dort Immunreaktionen auslösen und zu Gefäßschädigung führen.

Reiht sich F. nucleatum nun also auch in die Risikofaktoren für Kolonkarzinome ein? Oder lässt es sich als anaerobes Bakterium in der Tumorumgebung einfach besonders gut leben? „Eine Hypothese zur Ansiedlung von Fusobakterien im Darm wäre die Schaffung eines geeigneten Milieus durch Komponenten der Darmflora oder sogar durch den Tumor selbst“ erklärt Dr. Jan Liese, Oberarzt am Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene am Universitätsklinikum Tübingen. Er geht davon aus, dass der Keim nicht als alleiniger Auslöser von Kolonkarzinomen in Frage kommt: „Die Mechanismen, wie der Erreger das Tumorwachstum begünstigt, könnten die Beeinflussung der Tumorantwort des Immunsystem oder die Begünstigung von Zelladhäsion und -invasion durch bakterielle Stoffwechselprodukte umfassen.“

Auch Dr. Niels Halama ist davon überzeugt, dass Fusobakterien eher als Modulatoren krankheitsfördernder Prozesse fungieren. Er ist Oberarzt am Universitätsklinikum in Heidelberg und Gruppenleiter in der Abteilung Medizinische Onkologie am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg. „Das saure Milieu in der Mikroumgebung des Tumors schafft eine geeignete Lebensgrundlage für Fusobakterien, wo sie vermutlich die Rolle eines Immunmodulators einnehmen“, ergänzt Dr. Halama. „Durch ihr Eingreifen in Signalkaskaden der Immunantwort tragen Fusobakterien beispielsweise zur Chemotherapieresistenz bei Kolonkarzinomen bei.“

Fusobakterien modulieren die Immunantwort

Eine US-amerikanische Studie zeigt, dass F. nucleatum den programmierten Zelltod (Apoptose) von Tumorzellen bei einer Chemotherapie verhinden kann. Indem es die Expression zweier microRNAs unterdrückt, aktiviert es indirekt den Prozess der Autophagie. Hierbei wird zelleigenes zytosolisches Material wie fehlgefaltete Proteine oder beschädigte Zellorganellen abgebaut. Durch die Aktivierung des Autophagie-Signalweges entgehen die Tumorzellen dem Zelltod.

Ein Forscherteam um Gilad Bachrach von der University of Jerusalem widmete sich ebenfalls möglichen Mechanismen der Immunmodulation. Auch sie fanden heraus, dass das Bakterium Tumorzellen vor einer Immunantwort schützt. Das Fap2-Membranprotein von F. nucleatum interagiert direkt mit dem inhibierenden TIGIT-Rezeptor auf Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). Diese zytotoxischen Lymphozyten haben die Fähigkeiten, bei ihren Zielzellen, zum Beispiel Tumorzellen, Apoptose auszulösen. Die Besetzung des TIGIT-Rezeptors mit Fap2 führt zur Inhibierung der zyototxischen Aktivität der NK-Zellen. Die Tumorzellen können vom Immunsystem somit nicht mehr eliminiert werden.

Ein Bakterium auf Reisen

Mithilfe dieser Mechanismen könnte F. nucleatum also selbst für besonders gute Lebensbedingungen sorgen – und gibt sie nicht mehr so schnell auf. Eine kürzlich veröffentlichte Studie von Meyerson zeigt: Ist das Tumorgewebe einmal infiziert, scheint der Erreger ein integraler Bestandteil des Tumors zu sein. Die Forscher stellten fest, dass F. nucleatum sogar „mitreist“, wenn der Krebs metastasiert. Meyerson untersuchte infizierte Kolonkarzinome, die zur Leber gestreut hatten. Auch in diesen Lebertumoren war F. nucleatum nachzuweisen. Laut Studienautoren handelte es sich nicht um eine neu erworbene Infektionen. In Lebertumoren, die aus uninfizierten Kolonkarzinomen hervorgingen, konnten keine Bakterien nachgewiesen werden. Sie suchten außerdem in primären Lebertumoren nach F. nucleatum – es war nicht zu finden.

In einem weiteren Experiment transplantierte Meyersons Team humane Kolonkarzinomzellen in Mäuse, wo sie weiter wuchsen. Die Xenotransplantation wurde über vier Generationen von Mäusen aufrecht erhalten. F. nucleatum blieb den Tumoren dabei treu. Behandelten die Forscher die Mäuse mit Metronidazol, einem Antibiotikum, das Fusobakterien tötet, wuchs der Tumor sehr viel langsamer. Als Kontrolle diente die Behandlung mit Erythromycin, wogegen diese Bakterien resistent sind. In diesem Fall war das Tumorwachstum unbeeinflusst.

Antibiotika für alle?

Die Studie weckt Hoffnung für therapeutische Maßnahmen. Immerhin ist das Kolonkarzinom mit über 73.000 Neuerkrankungen und ca. 27.000 Todesfällen pro Jahr in Deutschland einer der häufigsten malignen Tumore. Könnten Patienten mit Fusobakterium-assoziiertem Kolonkarzinom also zukünftig von einer einfachen Antibiotika-Behandlung profitieren? „Zwar bieten Tiermodell-Studien erste Hinweise darauf, dass diese Wirkmechanismen auch beim Menschen greifen könnten,“ kommentiert Dr. Halama „doch wie bei allen Tiermodell-Studien ist das Problem, dass sich die Ergebnisse nicht direkt auf den Menschen übertragen lassen.“

Dr. Jan Liese erklärt: „Die experimentellen Arbeiten zum Einfluss von Fusobakterien auf die Genese von Kolonkarzinomen suggerieren natürlich eine zusätzliche Antibiotikatherapie, zumal diese im Vergleich zu den ‚konventionellen‘ Tumortherapien relativ nebenwirkungsarm wäre. Die gezielte Eradikation einzelner Erreger aus einer bakteriellen Flora ist allerdings kaum möglich, denn es werden durch Antibiotika auch immer andere Bestandteile der Normalflora beeinflusst.“ Zudem fehlten klinische Studien, die den Vorteil einer solchen Therapie auf die Entstehung, das Fortschreiten und die Prognose der Erkrankung zeigen könnten.

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7 Kommentare:

Ärztin

Für die spezifische Dekontamination eines einzelnen Keines kämen einmal mehr die Bakteriophagen zum Zug. Ich warte schon lange darauf, dass diese Therapieoption endlich etabliert wird.
#3 : Ich nehme an Sie meinten die Therapie mit Bakteriophagen. Im Ermangelung von Antibiotika wurde in Osteuropa die Phagentherapie entwickelt. Individuell aber aufwändig.

#7 |
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Wäre mal interessant zu untersuchen, wieviele dieser Patienten längerfristig einen PPI erhalten haben, der den pH-Wert im Magen anhebt und es so Keimen ermöglicht, den Magen zu passieren und im Darm anzusiedeln, statt durch die Säure im Magen abgetötet zu werden.
Mittlerweile findet ja man auch vermehrt Veillonellen im Darm, pathogene Mundkeime, die auch Parodontitis verursachen.

#6 |
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Annika Diederichs
Annika Diederichs

@Axel Prietz #4: Sie irren, dieser Umstand ist zwar zu berücksichtigen, steht allerdings dem Nachweis einer möglichen positiven Korrelation nicht grundsätzlich entgegen.

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Dr. Axel Prietz
Zahnarzt und Oralchirurg
Da die Bevölkerung zu 80% an einer mehr oder minder starken Parodontitis erkrankt ist, aber nicht zu 80% an Colonkarzinomen, ist eine positive Korrelation nicht belegbar. Grundsätzlich ist aber schon lange bekannt, daß schlechte Mundhygiene systemische Erkrankungen nachhaltig negativ beeinflußt. Denken wir alleine an Bronchitis, Diabetes oder Endokarditis. Insofern kann gute Mundhygiene auch ein Schutz vor Fusobekterium induziertem Colon-Ca sein.

#4 |
  4

Ich erinnere mich schwach, mal einen Artikel gelesen zu haben, wonach in Osteuropa Immunglobuline in wenigen Tagen entwickelt würden, die speziell einen Keim angreifen. Das sollte doch die Lösung sein.

#3 |
  3

Guter Artikel. Interessant wäre in diesem Zusammenhang, ob es eine positive Korrelation zwischen Parodontitis und dem Auftreten von Kolonkarzinomen gibt. Falls ja, käme der Prävention von Parodontitis eine noch wichtigere Bedeutung zu.

#2 |
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Danke Frau Hörster – sehr gut rehcerchierter Artikel!

#1 |
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